攻克強(qiáng)直性脊柱炎 創(chuàng)新藥臨床研究有哪些新趨勢(shì)？

轉(zhuǎn)自 | 醫(yī)藥觀瀾

隨著白介素-17（IL-17）抑制劑和JAK抑制劑這兩種全新機(jī)制的藥物在強(qiáng)直性脊柱炎（AS）治療領(lǐng)域取得突破，這一疾病領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)越發(fā)活躍，臨床研究也頻傳好消息。

過(guò)去幾個(gè)月，業(yè)界又迎來(lái)新進(jìn)展。2021年12月，輝瑞（Pfizer）宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其口服小分子JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，用于治療對(duì)一種或多種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑反應(yīng)不足或不耐受的活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎成人患者。2022年1月，優(yōu)時(shí)比（UCB）公布其抗IL-17A/F抗體bimekizumab的一項(xiàng)3期試驗(yàn)積極中期分析結(jié)果，表明該新藥能有效改善活動(dòng)性非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎成人患者的臨床癥狀。這項(xiàng)試驗(yàn)與該藥在強(qiáng)直性脊柱炎患者中開(kāi)展的另一項(xiàng)試驗(yàn)共同證明了bimekizumab在廣泛的脊柱關(guān)節(jié)炎患者中的治療潛力。

顯然，強(qiáng)直性脊柱炎這類疾病正受到業(yè)界的更多重視。作為脊柱關(guān)節(jié)炎的一種，AS因當(dāng)下無(wú)法治愈，也被認(rèn)為是一種“不死的癌癥”。那么，針對(duì)這一疾病目前有哪些創(chuàng)新療法在開(kāi)發(fā)？這一疾病領(lǐng)域的新藥臨床研究面臨哪些挑戰(zhàn)？又有怎樣的未來(lái)研發(fā)趨勢(shì)?

強(qiáng)直性脊柱炎——“不死的癌癥”

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，簡(jiǎn)寫(xiě)：AS）是一種主要累及脊柱的慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎，是中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axial spondyloarthritis）的其中一種類型。該疾病主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)和脊柱強(qiáng)直和畸形。之所以被稱為“強(qiáng)直”，是由于該疾病進(jìn)展到晚期會(huì)使關(guān)節(jié)融合在一起，失去活動(dòng)性，脊柱就像一根竹子一樣，難以彎曲，無(wú)法自由活動(dòng)。

強(qiáng)直性脊柱炎引起的癥狀有很多，例如它會(huì)引起脊柱關(guān)節(jié)的嚴(yán)重炎癥，導(dǎo)致慢性疼痛和不適。它還可引起身體其他部位的疼痛和炎癥，如肩、髖、肋骨、足跟及手足小關(guān)節(jié)，甚至眼睛。如果不能得到早期診斷并規(guī)范治療，可能引發(fā)嚴(yán)重后果，影響患者正常工作和生活。對(duì)于一些嚴(yán)重AS患者來(lái)說(shuō)，就連行走坐臥、吃飯喝水這樣原本極其簡(jiǎn)單自然的動(dòng)作，都會(huì)變得無(wú)比困難。

盡管科學(xué)界對(duì)AS的研究歷時(shí)已久，但病因尚不明確。從流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，遺傳、環(huán)境和免疫因素均在發(fā)病過(guò)程中起作用。此外有研究證實(shí)，AS的發(fā)病和人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B27密切相關(guān)，且有明顯的家族聚集傾向。目前，尚無(wú)已知的治愈AS的方法，臨床上主要通過(guò)手術(shù)、藥物和非藥物的綜合治療手段，來(lái)緩解疼痛和僵硬，或控制減輕炎癥，減輕疾病進(jìn)展。

創(chuàng)新靶向小分子和生物制劑不斷涌現(xiàn)，正在改變AS治療格局

幸運(yùn)的是，近二十年來(lái)，在科學(xué)和醫(yī)學(xué)界的共同努力下，強(qiáng)直性脊柱炎的藥物治療研究不斷迎來(lái)新的突破。回顧歷史，早期主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑和一些可緩解病情的抗風(fēng)濕藥物。例如目前全球已有不少TNF-α拮抗劑藥物獲批上市，包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等等。至今，仍有不少針對(duì)TNF-α靶點(diǎn)機(jī)制的AS治療研究在進(jìn)行中。

與此同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)@類免疫疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)的加深，AS領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出新的療法。尤其近幾年，IL-17抑制劑和JAK抑制劑這兩類不同作用機(jī)制的新藥陸續(xù)獲批，給患者帶來(lái)了新的治療選擇，也正在改變AS疾病的治療格局。

對(duì)此，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任曾小峰教授點(diǎn)評(píng)指出：“在探索治療AS的新藥發(fā)展方面，靶向治療藥物包括生物制劑和小分子化合物均是很有前景的方向。例如目前較熱門(mén)的TNF-α抗體、IL-17抗體，以及小分子JAK抑制劑等已有產(chǎn)品上市，為疾病治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展；同時(shí)還有不少新靶點(diǎn)或作用機(jī)制藥物在開(kāi)展AS研究，相信未來(lái)會(huì)涌現(xiàn)出越來(lái)越多創(chuàng)新療法，給AS患者帶來(lái)福音。”

根據(jù)2021年分析機(jī)構(gòu)DelveInsight發(fā)布的統(tǒng)計(jì)，全球至少有30多家知名公司正在開(kāi)發(fā)AS療法。從公開(kāi)信息統(tǒng)計(jì)可知，有不少I(mǎi)L-17抑制劑和JAK抑制劑正在開(kāi)展AS的臨床研究。

毋庸置疑，IL-17是當(dāng)下AS研究的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。有研究表明，IL-23/IL-17這一信號(hào)通路在多種慢性炎癥性疾病的病理發(fā)生中起到了關(guān)鍵性作用，IL-17是AS發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的炎癥細(xì)胞因子。在這一領(lǐng)域，諾華（Novartis）公司的司庫(kù)奇尤單抗（secukinumab）于2015年在歐盟獲批治療強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，使其成為繼抗TNF-α單抗獲批10多年來(lái)AS治療領(lǐng)域新的治療突破；禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）的IL-17A拮抗劑依奇珠單抗（ixekizumab）也備受關(guān)注，該藥于2019年獲得FDA擴(kuò)大適應(yīng)癥批準(zhǔn)，用于活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的治療。

隨著這一“明星”信號(hào)通路催生了多款治療炎癥性疾病的重磅新藥，目前臨床上能夠看到更多針對(duì)這一方向的AS候選藥物。而文章開(kāi)頭提到的優(yōu)時(shí)比公司的抗IL-17A/F抗體bimekizumab取得的3期研究結(jié)果，也是該領(lǐng)域近期的又一重要進(jìn)展。

值得一提的是，隨著中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，針對(duì)這一靶點(diǎn)的研究也在增多。公開(kāi)信息顯示，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、康方生物、麗珠醫(yī)藥/鑫康合生物、三生國(guó)健、荃信生物等均擁有靶向IL-17的在研產(chǎn)品，其中多款產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥中包括強(qiáng)直性脊柱炎。

而在小分子化學(xué)藥物領(lǐng)域，JAK抑制劑被認(rèn)為在AS治療領(lǐng)域極具前景。JAK有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，該蛋白家族介導(dǎo)多種炎性因子的信號(hào)傳導(dǎo)，其中JAK-STAT通路被認(rèn)為與強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫疾病的發(fā)生相關(guān)。在這一領(lǐng)域，艾伯維（AbbVie）的烏帕替尼（upadacitinib）于2021年初在歐盟的擴(kuò)展適應(yīng)癥獲批，用于治療常規(guī)療法效果不佳的成人活動(dòng)性AS患者；同年年底，輝瑞的托法替尼（tofacitinib）獲FDA批準(zhǔn)治療特定AS患者。它們均成為JAK抑制劑治療AS的代表性藥物。同時(shí)，還有不少其它新藥管線也在研究進(jìn)程中。例如，由吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）與Galapagos公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的選擇性JAK1抑制劑filgotinib也在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中探索治療多種炎癥性疾病，包括強(qiáng)直性脊柱炎。

在中國(guó)，亦有不少JAK抑制劑在開(kāi)發(fā)治療AS。例如，恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物的在研JAK1抑制劑SHR0302片針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的研究處于3期臨床，不久前進(jìn)入了活動(dòng)性放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）的3期臨床階段，nr-axSpA與AS同屬中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。還有凌科藥業(yè)的選擇性JAK1抑制劑LNK01001、澤璟制藥的JAK抑制劑鹽酸杰克替尼等，也均處于AS治療的臨床開(kāi)發(fā)中。

康德弘翼（WuXi Clinical）總經(jīng)理李勇軍博士點(diǎn)評(píng)指出：“強(qiáng)直性脊柱炎（AS）屬于自身免疫類疾病，目前尚無(wú)法治愈，臨床上存在巨大未滿足的治療需求。隨著近年來(lái)人類在自身免疫疾病機(jī)制在科學(xué)上不斷取得突破，不少創(chuàng)新療法陸續(xù)面世，這給AS的治療變革帶來(lái)了曙光。期待看到這一領(lǐng)域的創(chuàng)新藥臨床開(kāi)發(fā)取得更多新進(jìn)展，為患者帶來(lái)持續(xù)改善乃至治愈。”公開(kāi)資料顯示，康德弘翼是藥明康德全資子公司，致力于為全球合作伙伴提供全方位的臨床研究服務(wù)，以幫助創(chuàng)新性、突破性醫(yī)藥產(chǎn)品盡快上市，造福病患。

展望未來(lái)：期待更多、更精準(zhǔn)AS創(chuàng)新療法到來(lái)

正如前文所述，從公開(kāi)資料和最新的研究文獻(xiàn)中能夠看到，越來(lái)越多不同類別的AS潛在療法在探索中。例如百時(shí)美施貴寶（BMS）公司免疫管線中的一款MK2抑制劑CC-99677治療AS的研究已進(jìn)展至2期臨床階段；一些公司也在探索開(kāi)發(fā)磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑的AS研究。此外，近年來(lái)醫(yī)學(xué)界也在探索通過(guò)干細(xì)胞療法這種新方法來(lái)干預(yù)改善AS治療。

今年3月，發(fā)表于Nature Reviews Rheumatology上的一篇綜述探討了中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的未來(lái)療法開(kāi)發(fā)機(jī)會(huì)。AS是中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的類型之一。該文指出，當(dāng)前這類疾病重要的未滿足需求主要包括：用于評(píng)估疾病活動(dòng)的新生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、了解“治療達(dá)標(biāo)”策略對(duì)長(zhǎng)期結(jié)局的真實(shí)影響、確定緩解預(yù)測(cè)因素的個(gè)性化藥物，以及不同種類藥物之間的有效性比較。

而另一篇發(fā)表于2021年的點(diǎn)評(píng)文章則基于轉(zhuǎn)化研究和現(xiàn)有動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，復(fù)盤(pán)了中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域一些新興藥物靶點(diǎn)。文章指出，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）家族，可能在骨形成中發(fā)揮特定作用；阻斷粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），可能是抑制炎癥的一種有前景的方法；通過(guò)細(xì)胞因子（如IL-2或IL-27）重新平衡偏倚的免疫應(yīng)答，也可能是一個(gè)有吸引力的方向。該文章還指出，通過(guò)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)和人工智能工具，可以提高對(duì)疾病異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)和鑒別力，有望在患者水平上量身定制合適的治療靶標(biāo)。此外，靶向非免疫細(xì)胞或代謝性骨改變可能是未來(lái)更遠(yuǎn)的目標(biāo)。

對(duì)于當(dāng)前中國(guó)在AS領(lǐng)域的藥物臨床研究現(xiàn)狀，曾小峰教授表示：“目前AS在臨床治療上還存在很多未解決的需求，尤其缺乏特別有效的藥物。要解決這個(gè)問(wèn)題，還需要研究者從AS的發(fā)病機(jī)制考慮。這種疾病的發(fā)病包括新骨、骨贅形成及脊柱附著點(diǎn)炎癥等，如果能夠抑制骨贅形成，抑制強(qiáng)直，藥物就能發(fā)揮其有效性和治療作用。其中還涉及炎癥問(wèn)題，因此首先也要抑制炎癥。”

“從創(chuàng)新藥研究來(lái)說(shuō)，目前針對(duì)AS治療的新靶點(diǎn)還比較少，藥物臨床研究主要集中在TNF-α、IL-17這些經(jīng)過(guò)驗(yàn)證且相對(duì)成熟的靶位上，科學(xué)界需要尋找有效的新靶點(diǎn)。”曾小峰教授進(jìn)一步建議：“目前科學(xué)界對(duì)于AS發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究還不夠，只有更多地投入基礎(chǔ)研究，尋找并設(shè)計(jì)與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的靶點(diǎn)，研發(fā)生產(chǎn)出能夠有效與靶點(diǎn)相互結(jié)合的抑制劑藥物，才能作為我們臨床治療研究的目標(biāo)。我們也要通過(guò)更多的臨床隊(duì)列去發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物，來(lái)幫助新藥發(fā)現(xiàn)，讓更多患者獲益。”

參考資料：

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[3] New Ankylosing-Spondylitis-Treatment-Coming-Down-the-Pipeline-An-Updated-Clinical-Status-by-DelveInsight.html [2]Axial spondyloarthritis: emerging drug targets. Retrieved May 17 2021 from https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14728222.2021.1973429

[4]Conventional treatments for ankylosing spondylitis. From https://ard.bmj.com/content/61/suppl_3/iii40.short

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