研究揭示阿爾茨海默病患者大腦中基因表達(dá)改變的分子機(jī)制

盡管阿爾茨海默病因其較高的流行率而成為科學(xué)家們研究最多的疾病之一，但引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞（一種腦細(xì)胞）成為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的分子改變，目前研究人員尚不清楚，這種反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞能表現(xiàn)出一種非常明顯的形態(tài)變化以應(yīng)對機(jī)體的壓力狀況，以及為何疾病大腦中的神經(jīng)元之間難以溝通或者與其它星形膠質(zhì)細(xì)胞溝通困難。

如今，一篇發(fā)表在國際雜志Neurobiology of Disease上題為“Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease”的研究報告中，來自西班牙的科學(xué)家們通過對來自近800名已故個體的大腦樣本的遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，識別出了確定患病的個體大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的基因表達(dá)與未診斷為癡呆癥的個體（對照個體）的大腦中細(xì)胞中基因表達(dá)之間的差異，這些樣本來自西奈山醫(yī)學(xué)院等三家機(jī)構(gòu)。

文章中，研究人員研究了一類RNA分子或細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特性，其能用來確定哪些基因會正常表達(dá)以及其所表達(dá)的程度，通過對轉(zhuǎn)錄組學(xué)進(jìn)行研究分析，研究人員就能闡明是否其是處于沉默或過量表達(dá)狀態(tài)的基因，同時也能理解神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生著什么樣的改變。

研究結(jié)果表明，具有相同臨床診斷的個體之間或許存在著高度的遺傳異質(zhì)性，而且一半以上的對照個體都具有阿爾茨海默病的分子特征，其特點表現(xiàn)為因神經(jīng)元損傷和死亡所致的突觸基因的表達(dá)水平減少。這或許就表明，這些患者處于疾病發(fā)生的早期階段，即沒有疾病癥狀，同時這也加強(qiáng)了一種觀點，即臨床診斷或許能幫助尋找諸如神經(jīng)元突觸蛋白等分子標(biāo)志物，從而就能確定患者所處的疾病階段，從這方面來講，目前研究人員正在聯(lián)合研究來檢測臨床前阿爾茨海默病患者血液中的星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白。

本文研究結(jié)果還揭示了，隨著疾病的進(jìn)展，星形膠質(zhì)細(xì)胞是如何降低編碼線粒體蛋白的基因的表達(dá)的，從而就能預(yù)防這些細(xì)胞中的線粒體功能異常。這種影響效應(yīng)或許是星形膠質(zhì)細(xì)胞為補(bǔ)償毒性淀粉樣蛋白的毒性作用而產(chǎn)生的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，同時這或許還會損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞之間的交流溝通，研究者相信，星形膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的這種適應(yīng)性或許會惡化疾病并作為未來研究人員開發(fā)預(yù)防疾病進(jìn)展新型療法的一個關(guān)鍵點。

注：原文有刪減

原始出處：

Elena Galea，Laura D.Weinstock，Raquel Larramona-Arcas, et al. Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease, Neurobiology of Disease (2022). DOI:10.1016/j.nbd.2022.105655