創(chuàng)新藥國(guó)際化臨床試驗(yàn)不僅是“Development”更是“Research”

文丨頭飛雪

2月初的OADC會(huì)議，熱度至今仍未衰減，依舊是行業(yè)討論最多的話題。這次會(huì)議在創(chuàng)新藥圈引發(fā)全民關(guān)注，堪比一場(chǎng)冬奧會(huì)和春晚。事實(shí)上，這正是當(dāng)下行業(yè)情緒的反映。去年至今，中國(guó)創(chuàng)新藥又走到了一個(gè)新的十字路口，大家似乎都明白國(guó)際化是接下來突破內(nèi)卷的必經(jīng)之路，但普遍卻又仍然迷茫和困惑，始終還在尋找突破的方向。

醫(yī)療實(shí)踐：中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的新課題

從這次會(huì)議內(nèi)容看，我比較關(guān)注的是，F(xiàn)DA在多處都提到了“醫(yī)療實(shí)踐”（Medical Practice）的概念，這其實(shí)是國(guó)內(nèi)經(jīng)常忽視，卻又非常重要的內(nèi)容。

過去國(guó)內(nèi)許多公司的理念中，創(chuàng)新藥申報(bào)應(yīng)該是做考卷，標(biāo)準(zhǔn)考卷就應(yīng)該有同樣答案，別人這么答題給了分，我寫出差不多的答案，你就應(yīng)該批我的藥，其實(shí)這個(gè)理解并不準(zhǔn)確。這次我們應(yīng)該能感受到，對(duì)FDA而言，法規(guī)雖然是一套白紙黑字（當(dāng)然也會(huì)動(dòng)態(tài)調(diào)整），但是每個(gè)不同的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，醫(yī)療實(shí)踐都是不同的，甚至在同樣的項(xiàng)目在中美的醫(yī)療實(shí)踐也不相同。面對(duì)FDA的創(chuàng)新藥申報(bào)，可能更類似對(duì)未知領(lǐng)域的科研探索：這個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在面臨的臨床問題是什么，你的項(xiàng)目究竟有沒有解決這個(gè)問題？

其實(shí)這次ODAC會(huì)議，F(xiàn)DA各種反饋以及背后的邏輯，對(duì)真正擁有深厚臨床背景，以及中美兩地多年國(guó)際化臨床經(jīng)驗(yàn)的創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)而言，應(yīng)該并不陌生或是意外。FDA在會(huì)議中的態(tài)度，也再次反映其多年來踐行的臨床研究理念。

創(chuàng)新藥研發(fā)，尤其是臨床試驗(yàn)，不是簡(jiǎn)單對(duì)照監(jiān)管的白紙黑字答考卷，不能抱著60分撞線的僥幸心理。各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)療實(shí)踐是完全不同的，背后與患者狀況、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等諸多情況相關(guān)。總體而言，美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐比中國(guó)當(dāng)前醫(yī)療實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)更高。這意味著Biotech滿足美國(guó)FDA認(rèn)可的醫(yī)療實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)所挑戰(zhàn)更大，當(dāng)然做出來了也才是被認(rèn)可度更高的國(guó)際化水平。中國(guó)醫(yī)療實(shí)踐相對(duì)來說是低掛的果實(shí)，但你能看到，別人也能看到。都想著去摘低掛的果實(shí)，自然就卷起來了，而市場(chǎng)就這么大，還在壓價(jià)。要想不卷，必須去挑戰(zhàn)更難的問題，這樣才能有機(jī)會(huì)摘到更豐碩的果子。

內(nèi)卷驅(qū)動(dòng)國(guó)際化：既往邏輯已然失效

國(guó)內(nèi)很多創(chuàng)新藥靶點(diǎn)和賽道，內(nèi)卷狀況不用多說。之所以大家還在硬著頭皮繼續(xù)卷，無非幾種邏輯：要么拼速度，我可能先沖出來；要么拼成本，我敢降價(jià)，能替代進(jìn)口；當(dāng)然還有一種是沖IPO。這幾種邏輯如今在國(guó)內(nèi)還有多少機(jī)會(huì)不好說，但如果想進(jìn)軍國(guó)際化，尤其面對(duì)FDA，顯然都不可能奏效。

同靶點(diǎn)、同機(jī)制藥物當(dāng)然不是不能研發(fā)，跨國(guó)藥企也做跟隨靶點(diǎn)，且不說PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等這些也跟隨者也不在少數(shù)。挑戰(zhàn)在于，同靶點(diǎn)又是同樣的適應(yīng)癥應(yīng)用場(chǎng)景，大概率需要在臨床上能夠真正頭對(duì)頭表現(xiàn)出顯著獲益優(yōu)勢(shì)，而不是硬湊出一個(gè)小于0.05的P Value，尤其是在競(jìng)爭(zhēng)者已經(jīng)獲批上市，并成為SOC的背景下。這樣的分子，可能需要在臨床前就在各方面都相對(duì)競(jìng)爭(zhēng)者表現(xiàn)出碾壓式的優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)的fast follow，臨床前對(duì)比是否有這樣的優(yōu)勢(shì)？真相信有的話，臨床敢不敢頭對(duì)頭比較并且做出來？這都是挑戰(zhàn)。

如果沒有信心對(duì)同靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)者做到碾壓，當(dāng)然也不是沒有機(jī)會(huì)，那就是真正要去尋找差異化的臨床需求定位。這意味著無論是跟隨靶點(diǎn)，還是新靶點(diǎn)、MOA或者用藥組合，都需要從真正未滿足的臨床需求自行探索切入，而不是跟隨MNC走出的既有開發(fā)路徑。這需要我們的創(chuàng)新藥企業(yè)對(duì)相關(guān)疾病在國(guó)際主流（尤其是美國(guó)）的醫(yī)療實(shí)踐，包括治療格局、患者基線、解決臨床問題的邏輯等各方面，有足夠深入的理解。

不少朋友擔(dān)心FDA對(duì)PD-1的尺度，未來會(huì)不會(huì)同樣反映在其他在美國(guó)進(jìn)行臨床并申報(bào)的中國(guó)創(chuàng)新藥品種上。我個(gè)人認(rèn)為，大概率不會(huì)一刀切。至少對(duì)于罕見病等藥物可及性不太高的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA還是會(huì)有不少槍口抬高一寸的機(jī)會(huì)。越是亟需藥物的治療領(lǐng)域，相對(duì)來說寬容度越高，這方面中美監(jiān)管的大邏輯還是相通。但如果是競(jìng)爭(zhēng)激烈的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥，挑戰(zhàn)就會(huì)大很多。

FIC國(guó)際化臨床：是Development，更是Research

創(chuàng)新藥的國(guó)際化開發(fā)，美國(guó)臨床試驗(yàn)從來都不是中國(guó)臨床試驗(yàn)的簡(jiǎn)單復(fù)刻或者外推。同樣一個(gè)創(chuàng)新分子，在中美兩地最適合的可能是不同癌種，甚至完全不同的聯(lián)用組合。這背后既需要國(guó)內(nèi)公司對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)MOA在不同癌種的通過外部和內(nèi)部研究充分積累，更需要對(duì)中美不同的醫(yī)療實(shí)踐、患者狀況等諸多方面的有著準(zhǔn)確判斷，當(dāng)然也包括各階段跟FDA的反復(fù)溝通。這些都來自于團(tuán)隊(duì)對(duì)創(chuàng)新藥臨床研究，尤其是全球國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的多年積累和深度思考。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥如果真想走向國(guó)際，中美雙報(bào)的臨床研究一定不能只是表面姿態(tài)，不能為了對(duì)投資人講故事而到美國(guó)做臨床。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的臨床設(shè)計(jì)，很多來自于照抄或者微調(diào)國(guó)外同靶點(diǎn)藥物的臨床設(shè)計(jì)。但如果到美國(guó)做臨床，這些能讓你抄到的同靶點(diǎn)藥物臨床方案，大概率已經(jīng)不再滿足當(dāng)前美國(guó)臨床醫(yī)療實(shí)踐的現(xiàn)狀。國(guó)內(nèi)過去理解First in Class，只覺得靶點(diǎn)是新的，分子是新的，其實(shí)這不全面。能被FDA認(rèn)可的FIC，臨床研究許多方面也是全新探索，譬如當(dāng)前SOC，譬如末線患者的治療經(jīng)歷，譬如相關(guān)靶點(diǎn)機(jī)制的最新研究發(fā)現(xiàn)，等等，這些都需要用科學(xué)研究的思維來開展。用國(guó)內(nèi)創(chuàng)投流行的說法，F(xiàn)IC的臨床試驗(yàn)，一定是“在無人區(qū)進(jìn)行探索”。

我們可能需要對(duì)創(chuàng)新藥的臨床研究有更加深刻的認(rèn)知。過往無論是創(chuàng)新藥企立項(xiàng)，或是基金投資決策，更多關(guān)注從候選分子臨床前各種比較中表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)參數(shù)，很多時(shí)候認(rèn)為候選分子定了，命運(yùn)也就基本定了。對(duì)于后續(xù)臨床研究，雖然意識(shí)到投入高且難度大，但感覺這個(gè)過程只是Development，只是驗(yàn)證，好不好就是賭一把。這些認(rèn)知其實(shí)并不準(zhǔn)確。

現(xiàn)在我們應(yīng)該更能理解，創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)不僅是Development，更是Research，如藥物發(fā)現(xiàn)一樣，包含諸多對(duì)未知的探索。同樣的候選分子，從方案設(shè)計(jì)到臨床運(yùn)營(yíng)的各個(gè)環(huán)節(jié)的細(xì)微差別，都可能對(duì)進(jìn)展和最終結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。

下一步突破在哪里

中國(guó)創(chuàng)新藥的下一步，需要Biotech團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床研究和中美醫(yī)療實(shí)踐有更加深刻的理解，了解臨床需求在哪里，了解哪些臨床前模型驗(yàn)證更有臨床相關(guān)性，知道什么臨床前模數(shù)據(jù)可能在哪些適應(yīng)癥更有機(jī)會(huì)，獲得First in human的臨床數(shù)據(jù)后，知道回頭在實(shí)驗(yàn)室再來探索哪些實(shí)驗(yàn)研究，并根據(jù)這些結(jié)果，如何進(jìn)一步優(yōu)化后續(xù)的臨床方案。未來投資機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)新藥企價(jià)值判斷，尤其是評(píng)估希望進(jìn)軍國(guó)際化的創(chuàng)新藥企業(yè)，也應(yīng)該更重視目標(biāo)公司的真正開展中美臨床試驗(yàn)潛在能力，包括管理層和執(zhí)行團(tuán)隊(duì)從立項(xiàng)決策、方案制定到執(zhí)行運(yùn)營(yíng)等等各個(gè)方面，而不僅僅是看有沒有一個(gè)明星CMO。

這兩年的涌現(xiàn)出很多藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新技術(shù)和創(chuàng)新療法，這當(dāng)然是好事，但這些全新的探索，仍然要明確未來的臨床場(chǎng)景，以及驗(yàn)證過程是否和臨床場(chǎng)景真正相關(guān)。舉個(gè)例子，我曾碰到某公司開發(fā)的靶向胰腺癌信號(hào)通路的候選分子，介紹說候選化合物組織分布很好，在胰腺比正常組織富集8倍，可是問到數(shù)據(jù)來源卻是健康大鼠模型。這對(duì)實(shí)際纖維化程度嚴(yán)重的胰腺癌來說，顯然很難反應(yīng)真實(shí)的臨床場(chǎng)景。

過去十余年中，就國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)能力而言，有幾次標(biāo)志性突破。2011年貝達(dá)獲批埃克替尼，是中國(guó)創(chuàng)新藥首次做出me too；2015年百濟(jì)神州和和記黃埔納斯達(dá)克IPO，是中國(guó)首次有研發(fā)型藥企登陸資本市場(chǎng)；2019年澤布替尼在美國(guó)FDA獲批上市。這些突破都在當(dāng)時(shí)引發(fā)了行業(yè)外資本大舉進(jìn)入中國(guó)創(chuàng)新藥的熱潮。當(dāng)下的行業(yè)迷茫，或許又到了需要一個(gè)標(biāo)志性突破的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

理想情況，這個(gè)節(jié)點(diǎn)應(yīng)該是，某個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥，針對(duì)某一種甚至多種影響力較大、患者數(shù)量較多、治療手段有限且效果不佳的適應(yīng)癥，在中美兩地同步開展臨床，并取得成功。只要關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)獲得公認(rèn)的顯著優(yōu)勢(shì)，哪怕還沒有到最后獲得FDA批準(zhǔn)，行業(yè)的熱潮也大概率會(huì)重新喚起。澤布替尼此前的美國(guó)獲批當(dāng)然也是重要標(biāo)志，但獲批適應(yīng)癥的目標(biāo)人群還是相對(duì)有限。未來真正的突破性標(biāo)志，應(yīng)該出現(xiàn)在目前針對(duì)實(shí)體瘤開發(fā)的中國(guó)創(chuàng)新藥中。