首創(chuàng)熱休克反應(yīng)誘導(dǎo)劑Miplyffa在美國(guó)和歐盟遭遇監(jiān)管挫折

近日，丹麥生物制藥公司Orphazyme A/S宣布了候選藥物Miplyffa（arimoclomol）在歐盟監(jiān)管審查的最新情況。該公司表示，雖然2022年2月17日召開的事后專家組會(huì)議的積極反饋?zhàn)孫rphazyme感到鼓舞，但歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）通知Orphazyme：對(duì)arimoclomol的營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）給予了消極趨勢(shì)投票。趨勢(shì)投票表明，CHMP目前的方向是，在2022年3月底召開會(huì)議時(shí)不會(huì)批準(zhǔn)arimoclomol。Orphazyme認(rèn)為，在下個(gè)月進(jìn)行正式投票之前，CHMP的這一立場(chǎng)不太可能改變。

這意味著，arimoclomol在美國(guó)和歐盟監(jiān)管方面都遭遇了挫折。2021年6月，美國(guó)FDA針對(duì)Miplyffa（arimoclomol）的新藥申請(qǐng)（NDA）發(fā)送了一封完整回應(yīng)函（CRL）。NPC是一種毀滅性的、通常是致命的疾病，在美國(guó)還沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法。

arimoclomol是一款首創(chuàng)（first-in-class）熱休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的產(chǎn)生，HSP可以拯救有缺陷的錯(cuò)誤折疊蛋白，改善溶酶體功能。arimoclomol開發(fā)用于治療C型尼曼-匹克病（NPC），目前已在10個(gè)1期、4個(gè)2期和3個(gè)關(guān)鍵2/3期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。arimoclomol在美國(guó)和歐盟已被授予治療NPC的孤兒藥資格（ODD）。此外，F(xiàn)DA已授予arimoclomol治療NPC的快速通道資格（FTD）、突破性藥物資格（BTD）、罕見兒科疾病資格（RPDD）。

在歐盟監(jiān)管更新的這份聲明中，Orphazyme并沒(méi)有公布CHMP給予消極趨勢(shì)投票的原因。不過(guò)，在去年發(fā)布的一份聲明中，Orphazyme指出，美國(guó)FDA發(fā)布CRL是基于需要更多的定性和定量證據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)5域（5-domain）NPC臨床嚴(yán)重程度量表（NPCCSS）的有效性和解釋，特別是吞咽域。此外，F(xiàn)DA在CRL中指出，除了單個(gè)2/3期臨床試驗(yàn)外，還需要額外的數(shù)據(jù)來(lái)支持對(duì)NDA的益處-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2/3期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是通過(guò)5域NPCCS測(cè)量的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)展。這是一種疾病特異性的疾病進(jìn)展測(cè)量方法，由5個(gè)臨床上與NPC患者、護(hù)理者和醫(yī)生最相關(guān)的領(lǐng)域（domain）組成。

arimoclomol是Orphazyme公司的先導(dǎo)化合物，該藥是一種小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑，可放大熱休克蛋白（HSP）的產(chǎn)生。熱休克反應(yīng)是一種負(fù)責(zé)處理細(xì)胞應(yīng)激的保護(hù)系統(tǒng)，并參與維護(hù)蛋白質(zhì)的適當(dāng)折疊。HSP可以挽救缺陷性的錯(cuò)誤折疊蛋白、清除蛋白聚集體、改善溶酶體（lysosomes）功能。

arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)入大腦。該藥通過(guò)刺激細(xì)胞自身的熱休克反應(yīng)在應(yīng)激細(xì)胞中發(fā)揮作用，幫助錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常功能，或者在無(wú)法恢復(fù)正常功能時(shí)利用細(xì)胞的回收系統(tǒng)——溶酶體，將這些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚積物，這將有助于減少錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的累積，而這些蛋白質(zhì)可能是導(dǎo)致多種疾病和癥狀的原因。

目前，arimoclomol正被開發(fā)作為一種潛在療法，用于4種罕見病的治療，包括：2種溶酶體貯積癥（C型尼曼-匹克病[NPC]和戈謝病[GD]）和2種神經(jīng)肌肉疾病（散發(fā)性包涵體肌炎[sIBM]，肌萎縮性側(cè)索硬化癥[ALS]）。該藥已在10項(xiàng)1期、4項(xiàng)2期、3項(xiàng)關(guān)鍵性2/3期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。

C型尼曼-匹克病（NPC）是一種遺傳性、漸進(jìn)性、使人衰弱的、常常致命的神經(jīng)內(nèi)臟疾病。該病屬于一個(gè)被稱為溶酶體貯積病的家族，是由導(dǎo)致NPC蛋白缺陷的突變引起。因此，通常由溶酶體清除的脂質(zhì)在組織和器官（包括大腦）中積聚，并驅(qū)動(dòng)疾病病理學(xué)。在美國(guó)和歐洲，NPC患病人數(shù)估計(jì)為1800人。

NPC是一種毀滅性的疾病，對(duì)疾病修正療法（DMT）存在著迫切需求。在美國(guó)，尚無(wú)批準(zhǔn)治療NPC的療法。如果獲得批準(zhǔn)，arimoclomol將成為美國(guó)第一個(gè)治療NPC的藥物。在歐洲，Zavesca（miglustat，麥格司他）于2009年獲得批準(zhǔn)，是唯一治療NPC的藥物。在中國(guó)，miglustat已于2017年批準(zhǔn)上市，商品名為澤維可（麥格司他膠囊），用于成人及兒童NPC患者的進(jìn)行性神經(jīng)癥狀的治療。

來(lái)自關(guān)鍵2/3期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（CT-ORZY-NPC-002）的數(shù)據(jù)表明，arimoclomol在穩(wěn)定NPC神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展方面具有積極作用，特別是≥4歲患者亞組以及接受miglustat（麥格司他）作為常規(guī)臨床護(hù)理的患者亞組中。治療2年期間，arimoclomol對(duì)疾病進(jìn)展表現(xiàn)出持續(xù)改善作用。此外，最初隨機(jī)分配接受安慰劑的患者，在轉(zhuǎn)向arimoclomol治療后，病情進(jìn)展減少了90%。

arimoclomol已被證明對(duì)NPC的疾病進(jìn)展有臨床意義的作用，這進(jìn)一步得到了生物標(biāo)記物效應(yīng)的支持，該效應(yīng)表明對(duì)疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)有影響，并且具有良好的安全性和耐受性。

注：原文有刪減

文章參考來(lái)源：Orphazyme announces update on regulatory review of arimoclomol in the European Union

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