作息紊亂將影響阿爾茲海默病密切相關蛋白質(zhì)能否及時被清除

日出而作、日落而息，這樣的作息節(jié)奏對于現(xiàn)代社會來說似乎“過時”了。隨著生活節(jié)奏不斷加快，長期熬夜成了不少年輕人的常態(tài)，并寄希望于白天或是周末補個覺就能“滿血復活”。

然而，打亂正常的生物鐘，對健康有著很多或許難以覺察的深遠影響。一項新研究指出，大腦中與阿爾茨海默病密切相關的蛋白質(zhì)是否能夠被及時清除，與我們的晝夜節(jié)律有關。這一研究強調(diào)了健康的睡眠模式對于緩解阿爾茨海默病的一些癥狀可能很重要。

▲研究論文近日發(fā)表于Plos Genetics

在阿爾茨海默病患者的大腦中，淀粉樣蛋白Aβ42在細胞外沉積形成斑塊是一個明顯的特征。這種有毒蛋白會導致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡，被認為是阿爾茨海默病發(fā)生和進展的一個重要原因。

正常情況下，大腦中有專門負責尋找和清理“垃圾”的免疫細胞，也就是被稱為“小膠質(zhì)細胞”的巨噬細胞，它們會通過“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人員發(fā)現(xiàn)，免疫細胞對Aβ42的清除受到晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)；生物鐘被打亂，則會影響免疫細胞的“胃口”。

▲Aβ42吞噬作用隨晝夜節(jié)律周期振蕩（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊采用蛋白質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄組學等方法對這些具有吞噬作用的免疫細胞展開了詳細的分析，觀察到其中有些蛋白酶的表達量在一天24小時里有著穩(wěn)定的高低起伏。而這些酶影響了蛋白聚糖（proteoglycan）的合成與維持，包括細胞表面的兩種蛋白聚糖，即硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

這一現(xiàn)象引起了研究人員的注意，因為通過先前的研究他們得知，HSPG和CSPG這兩種蛋白聚糖參與調(diào)節(jié)Aβ42的清除。那么，在晝夜節(jié)律與阿爾茨海默病之間，這些細胞表面的蛋白聚糖會是一個重要環(huán)節(jié)嗎？

▲巨噬細胞中的HSPG和CSPG水平隨晝夜節(jié)律周期振蕩（圖片來源：參考資料[1]）

為了驗證這一想法，研究人員通過一系列實驗測量了兩種蛋白聚糖的水平。實驗證實，在晝夜節(jié)律周期正常的巨噬細胞表面，HSPG和CSPG的表達水平隨晝夜節(jié)律出現(xiàn)了周期振蕩。

更關鍵的是，當這些蛋白聚糖的產(chǎn)生處于一天中的最低水平時，Aβ42的清除率達到峰值。相反，當細胞表面存在大量蛋白聚糖時，巨噬細胞就會不去吞噬Aβ42。

▲晝夜節(jié)律對于免疫細胞清除大腦中與疾病相關的蛋白非常重要（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）

這項研究的發(fā)現(xiàn)也為潛在的阿爾茨海默病療法開辟了一條道路。實驗結(jié)果表明，細胞表面的兩種蛋白聚糖抑制了Aβ42的清除。利用這種關系可以開發(fā)新的療法來促進Aβ42的清除率。

參考資料：

[1] Gretchen T. Clark et al., (2022) Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates. Plos Genetics Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle. Retrieved Feb. 22, 2022 from https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle

（原文有刪減）