Incyte撤回PI3Kδ抑制劑美國新藥上市申請 國內(nèi)權(quán)益屬于信達(dá)

1月25日，Incyte公司發(fā)布公告，宣布將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）在美國的新藥上市申請（NDA），同時(shí)將終止與Merus公司關(guān)于CD137/PD-L1雙特異性抗體的合作開發(fā)項(xiàng)目。

Incyte指出，本次撤回上市申請是基于與FDA就支持加速批準(zhǔn)的驗(yàn)證性臨床的討論而決定的。該公司認(rèn)為這些臨床研究無法在支持投資的時(shí)間內(nèi)完成，撤回NDA是一項(xiàng)商業(yè)決定，而與藥品療效和安全性均無關(guān)。并且該決定僅影響美國的FL、MZL和MCL適應(yīng)癥，不影響美國或其他國家正在進(jìn)行的其他臨床試驗(yàn)。

2021年11月，Incyte首次向FDA遞交了Parsaclisib的新藥上市申請（NDA），本次撤回的正是該項(xiàng)申請，離遞交NDA僅兩個(gè)月。

Parsaclisib：國內(nèi)權(quán)益屬于信達(dá)

Parsaclisib一種強(qiáng)效、高選擇性、新一代PI3Kδ口服抑制劑。2018年12月，信達(dá)生物與Incyte公司達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，獲得了三款產(chǎn)品單藥或聯(lián)合療法在中國內(nèi)地及香港、澳門和臺灣地區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，Parsaclisib正是其中之一，另外兩款分別為FGFR抑制劑pemigatinib和JAK1抑制劑itacitinib。

根據(jù)合作協(xié)議條款，信達(dá)向Incyte支付4000萬美元首付款，在中國首次申報(bào)IND時(shí)支付2000萬美元額外付款。此外，Incyte將有資格獲得高達(dá)1.29億美元的研發(fā)和監(jiān)管里程碑款，以及高達(dá)2.0205億美元的潛在商業(yè)里程碑款，并獲得高十位至低二十位（high teens to the low twenties）比例的分級特許權(quán)使用費(fèi)，同時(shí)Incyte保留共同在中國進(jìn)行商業(yè)化推廣的選擇權(quán)。

目前在這三款產(chǎn)品中，pemigatinib已經(jīng)在國內(nèi)申報(bào)上市，預(yù)計(jì)將在2022年上半年獲批。Parsaclisib（信達(dá)代號：IBI376）也在去年3月被CDE授予了突破性療法認(rèn)定，用于復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL），信達(dá)表示將在2022年初向NMPA遞交該藥用于FL的新藥上市申請。

除了FL適應(yīng)癥外，信達(dá)和Incyte還在中國共同啟動(dòng)了兩項(xiàng)Parsaclisib用于骨髓纖維化適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)；II期關(guān)鍵注冊臨床的適應(yīng)癥不光包括FL，也包括邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。

Parsaclisib國內(nèi)臨床試驗(yàn)登記

來自：Insight數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

2020ASH大會上，信達(dá)曾公布兩項(xiàng)Parsaclisib用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（CITADEL-203）和邊緣區(qū)淋巴瘤（CITADEL-204）的II期研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，每日用藥劑量組的客觀緩解率（ORR）分別為75%和56.9%；濾泡性淋巴瘤患者的中位持續(xù)緩解時(shí)間（mDOR）為14.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存（mPFS）為15.8個(gè)月；邊緣區(qū)淋巴瘤患者的mDOR和mPFS尚未達(dá)到。

PI3Kδ抑制劑連受挫折

PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，最廣為研究的I型PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體，催化亞基分為α、β、δ、γ四種。PI3Kα、PI3Kβ在多種細(xì)胞中表達(dá)，而PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達(dá)。亞基選擇性和臨床開發(fā)適應(yīng)癥的不同，或許將是未來產(chǎn)品競爭力的重要影響因素。

聚焦到PI3Kδ靶點(diǎn)，近期遇到挫折不僅Parsaclisib一款。近日，吉利德剛剛宣布撤回了idelalisib（商品名：Zydelig）用于治療濾泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴細(xì)胞白血病（SLL）兩項(xiàng)適應(yīng)癥，該藥同樣屬于PI3Kδ抑制劑。Idelalisib在2011年獲FDA加速批準(zhǔn)，是同領(lǐng)域的first-in-class產(chǎn)品，累計(jì)銷售額已超過8億美元。

在這次適應(yīng)癥撤回之后，Zydelig仍將在美國用于CLL患者，并將繼續(xù)在歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、新西蘭和瑞士的CLL、SLL和FL市場上銷售，但預(yù)計(jì)銷售額將下降。對于撤回原因，吉利德表示是由于FL和SLL的治療環(huán)境已經(jīng)變化，難以完成FDA要求的確證性臨床試驗(yàn)注冊入組。

吉利德并未在中國申報(bào)這款產(chǎn)品。翰森制藥、正大天晴等企業(yè)曾經(jīng)在2016年和2017年申報(bào)過其仿制藥臨床試驗(yàn)，不過后續(xù)未進(jìn)行下一步開發(fā)。

在國內(nèi)已有10款PI3Kδ抑制劑在研，包括單獨(dú)靶向PI3Kδ的藥物，也包括靶向PI3K多個(gè)亞型的藥物，目前尚無已上市者。進(jìn)展最快的兩款新藥已經(jīng)在去年提交上市申請，分別為石藥集團(tuán)的PI3Kδ/γ抑制劑度恩西布和瓔黎藥業(yè)/恒瑞醫(yī)藥的PI3Kδ抑制劑林普利司，預(yù)計(jì)今年有望獲批。

度恩西布(duvelisib，Copiktra)是石藥集團(tuán)在2018年9月從Verastem Oncology公司引進(jìn)的產(chǎn)品，擁有該藥在中國(包括香港、澳門及臺灣)的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2021年4月度恩西布在國內(nèi)報(bào)產(chǎn)，隨后被CDE納入優(yōu)先審評，擬定適應(yīng)癥為既往至少經(jīng)過兩次系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。

林普利司（YY-20394）是瓔黎藥業(yè)研發(fā)的新一代磷酯酰肌醇3-激酶亞型δ（PI3Kδ）高選擇性抑制劑。2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得該藥在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。5月，林普利司治療復(fù)發(fā)/難治濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥申請獲CDE受理，并被納入優(yōu)先審評程序。

臨床階段新藥中，除了信達(dá)的Parsaclisib之外，進(jìn)展最快的是4款臨床II期產(chǎn)品，南京圣和藥業(yè)的賽博利塞（研發(fā)代號：SHC014748M，PI3Kδ）、正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、南京征祥醫(yī)藥的ZX-101A（PI3Kδ/γ）以及和記黃埔的amdizalisib（研發(fā)代號：HMPL-689，PI3Kδ）。東陽光藥和百濟(jì)神州也開發(fā)了同靶點(diǎn)產(chǎn)品。

值得一提的是，同靶點(diǎn)產(chǎn)品已經(jīng)斬獲了多項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。上述提到的進(jìn)展較快品種中，除了南京征祥醫(yī)藥的ZX-101A之外，全都已經(jīng)被CDE納入了突破性療法程序當(dāng)中。

PI3Kδ靶點(diǎn)國內(nèi)競爭格局

來自：Insight數(shù)據(jù)庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）