看細(xì)胞治療產(chǎn)品的GMP發(fā)展歷程

2022.01.06，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，此次是GMP細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄的第二版征求意見(jiàn)稿。

本文作者將結(jié)合工作經(jīng)歷梳理一下細(xì)胞治療產(chǎn)品。

雖說(shuō)寫出來(lái)的是稿件，但筆者使用口語(yǔ)化用詞，盡量不寫SOP，不進(jìn)行“風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)估。

只從一個(gè)從事多年細(xì)胞行業(yè)的新兵的角度來(lái)理解這個(gè)全新的“藥品”類型。

首先從“細(xì)胞治療產(chǎn)品”這個(gè)名稱上可以看出，它區(qū)別于我們傳統(tǒng)的“藥品”的稱呼。它有“細(xì)胞“和”治療”兩部分組成，這就會(huì)扯出來(lái)“藥品”和“技術(shù)”兩個(gè)名詞。

藥品的概念相比大家十分熟悉，說(shuō)到“技術(shù)”大家第一時(shí)間想到的我猜是“第三類醫(yī)療技術(shù)”，沒(méi)錯(cuò)，就是那個(gè)曾經(jīng)給與希望能夠治愈一些傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)不能醫(yī)治的疾病的技術(shù)。

而隨著作為標(biāo)志的“魏則西”事件發(fā)生，國(guó)家也意識(shí)到那是個(gè)十分嚴(yán)重的問(wèn)題，在后續(xù)一系列的措施要求中 “第三類醫(yī)療技術(shù)”這個(gè)詞已經(jīng)不是現(xiàn)行規(guī)范中的名詞。

結(jié)合筆者的從業(yè)經(jīng)歷，我愿意給大家簡(jiǎn)單梳理一下“附錄第二版征求意見(jiàn)稿”走到今天的歷程。

筆者2017年，在“魏則西”事件“悲”煙未盡，行業(yè)一片寒冬的時(shí)候進(jìn)入到了這個(gè)行業(yè)。關(guān)于“寒冬”，那是另外一個(gè)悲傷的故事，由于發(fā)生的時(shí)間筆者不在這個(gè)行業(yè)，對(duì)于這個(gè)故事也是七七八八的信息拼湊出的脈絡(luò)。如有機(jī)會(huì)后續(xù)再跟大家分享。

作為在一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)工作多年的人，初入到這個(gè)行業(yè)時(shí)，當(dāng)時(shí)的沖擊是巨大的。

首先自己原來(lái)的知識(shí)體系架構(gòu)跟細(xì)胞治療行業(yè)不能接軌，無(wú)論是具體的技術(shù)問(wèn)題，還是對(duì)一些名詞的理解。例如：“GMP實(shí)驗(yàn)室”、“P2實(shí)驗(yàn)室”、“臨床研究與臨床實(shí)驗(yàn)的區(qū)別”等等。

其次對(duì)于行業(yè)的整個(gè)運(yùn)作模式不解，硬件上就是一個(gè)“所謂”C級(jí)或D級(jí)環(huán)境下，放置一個(gè)生物安全柜后就認(rèn)為到達(dá)了C+A的注射劑生產(chǎn)要求。

軟件上對(duì)于質(zhì)量體系的了解和執(zhí)行更是少之又少。這就是當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的細(xì)胞治療行業(yè)基本的現(xiàn)狀。

而就是在這樣的硬件軟件條件下，國(guó)內(nèi)大量進(jìn)行著研究者發(fā)起的臨床研究。大量的末期病人把最后一次生的機(jī)會(huì)交給了這批先行者。

作為多年受到GMP意識(shí)強(qiáng)制灌輸?shù)墓P者，沖擊是巨大的。但最終堅(jiān)持到現(xiàn)在，沒(méi)有放棄，是我看到了真正在一線進(jìn)行技術(shù)推進(jìn)的那幫人對(duì)于人性的理解，對(duì)于責(zé)任的理解。

正是由于他們的堅(jiān)持，那個(gè)寒冬慢慢開(kāi)始有了暖意。

上面說(shuō)“細(xì)胞治療”有兩條線：一條“藥品線”，一條“醫(yī)療技術(shù)線”。

2017年“醫(yī)療技術(shù)線”還是寒冬??！

01 “細(xì)胞治療”的藥品線

咱們先聊一下“藥品線”，當(dāng)然主管單位是藥監(jiān)局。

2017年8月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司的Kymriah(Tisagenlecleucel)上市，Kymriah成為全球第一款上市的CAR-T療法。

此時(shí)整個(gè)行業(yè)沸騰了，堅(jiān)持了那么多年的行業(yè)大佬們終于看到了可以上市的希望。

同時(shí)“資本”市場(chǎng)也嗅到了中國(guó)的市場(chǎng)。于是國(guó)內(nèi)雨后春筍般的出現(xiàn)了大大小小從事細(xì)胞治療研發(fā)的公司。

2017年國(guó)內(nèi)第一個(gè)真正吃螃蟹的出來(lái)了，2017.12.08 南京傳奇向CDE申報(bào)臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)，2017.12.11就受理成功，并于2018.03.13批準(zhǔn)了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

這中間還有過(guò)一次發(fā)補(bǔ)哦，速度之快叫我這個(gè)多年與藥監(jiān)局打交道的人佩服的很！興許就是藥監(jiān)局要改變的開(kāi)始，后續(xù)也的確變也越來(lái)越好。

藥監(jiān)國(guó)家局各部門也沒(méi)有閑著，后續(xù)大量的指南指導(dǎo)也持續(xù)在發(fā)布：

2003-03-20《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》

其實(shí)老早就有指導(dǎo)，但后續(xù)開(kāi)展臨床和藥品申報(bào)誰(shuí)都沒(méi)有成功過(guò)！！

2017-12-22《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2018-06-05《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測(cè)研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》

2019-10-18《細(xì)胞治療產(chǎn)品電報(bào)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究問(wèn)題與解答（第一期）》

2019-11-28《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》（征求意見(jiàn)稿）

2020-03-13《細(xì)胞治療產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)》

2020-08-24《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

2020-09-10《臨床試驗(yàn)期間牛物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（上網(wǎng)征求意見(jiàn)稿）

2020-09-30《基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

2020-09-30《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

2021-02-09《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2021-08-17《人源性干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）

2021-09-18《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿

2021-11-30《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2021-11-30《基因治療產(chǎn)品臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2022-01-06《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見(jiàn)稿）》

這期間還批準(zhǔn)上市了2個(gè)藥品呢。

復(fù)星凱特

2018年5月，報(bào)IND

2021年6月，“阿基侖賽注射液”獲批上市

關(guān)于奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）

阿基侖賽注射液是復(fù)星凱特2017年初從美國(guó)Kite（吉利德旗下公司）引進(jìn)Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 在中國(guó)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

其用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）的新藥上市申請(qǐng)已于2021年6月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。

藥明巨諾

2017年12月，報(bào)IND

2021年9月，“瑞基奧侖賽注射液”獲批上市

關(guān)于倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液）

倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液）是藥明巨諾在巨諾醫(yī)療（一家百時(shí)美施貴寶的公司）的CAR-T細(xì)胞工藝平臺(tái)的基礎(chǔ)上，自主開(kāi)發(fā)的一款靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。

作為藥明巨諾的首款產(chǎn)品，倍諾達(dá)已于2021年9月被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過(guò)二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL），成為中國(guó)首個(gè)獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品。

倍諾達(dá)是中國(guó)目前唯一一款同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、新藥上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格及突破性治療藥物認(rèn)定等三項(xiàng)殊榮的CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。

還有呢，進(jìn)行了機(jī)構(gòu)改革，進(jìn)行了臨床前溝通機(jī)制，進(jìn)行了60天臨床默認(rèn)許可制……

02 “細(xì)胞治療”的醫(yī)療技術(shù)線

咱們?cè)倩貋?lái)聊一下“醫(yī)療技術(shù)線”，主管單位是衛(wèi)健委。

醫(yī)療技術(shù)線又可以分為“臨床研究線”和“臨床應(yīng)用線”。

咱們先羅列一下法規(guī)

臨床研究IIT：

2014-10-28《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床研究》

2015-08-21《關(guān)于印發(fā)干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）的通知》

2019-03-29《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用（征求意見(jiàn)稿）》

2021-09-09《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》

臨床應(yīng)用：

2009-05-01《衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》的通知》

2009，衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于公布首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄的通知

2015-06-29《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》

2018-11-01《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》

2019-03-29《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用（征求意見(jiàn)稿）》

對(duì)于“臨床研究”和“臨床應(yīng)用”其實(shí)區(qū)別就類似于藥品中“臨床試驗(yàn)”和“上市藥品”的概念。說(shuō)的直白點(diǎn)就是“不要錢”和“要錢”。

而對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品“收錢”這個(gè)問(wèn)題，2019年以后衛(wèi)建委就沒(méi)有再提，根據(jù)“2019年轉(zhuǎn)化應(yīng)用（征求意見(jiàn)稿）”的規(guī)定，即使收錢也是“醫(yī)院自己做的可以收錢”，企業(yè)就老老實(shí)實(shí)的去走IND的路吧。

企業(yè)如果想盡快驗(yàn)證自己的產(chǎn)品是不是有效，也可以考慮IIT這個(gè)線。當(dāng)然，2021年開(kāi)始自部分城市試點(diǎn)IIT需要臨床研究進(jìn)行國(guó)家層面的備案，相關(guān)的要求比以前也是嚴(yán)格很多。

最后說(shuō)回藥品“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見(jiàn)稿）”，從2019年低到2022年初，細(xì)胞治療技術(shù)上在飛速前進(jìn)，產(chǎn)品種類和數(shù)量上也在飛速前進(jìn)，因此22版的內(nèi)容表述上幾乎全部是重寫。

涵蓋的藥品種類更廣，給MAH的要求也更明確，我總結(jié)的兩版的主要區(qū)別如下：

1.單獨(dú)增加一章“第五章 供者篩查與供者材料”，不再與“物料”一章在一起。

2.用詞更加以人為本，有“供體”變?yōu)椤肮┱摺?

3.增加“供者材料”和“關(guān)鍵材料”留樣的要求。

4.增加"按照注冊(cè)要求"進(jìn)行相應(yīng)的變化和執(zhí)行。更加符合GMP附錄的適用階段是”生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范“。其中相應(yīng)的要求是繼承和執(zhí)行“注冊(cè)時(shí)”的要求和標(biāo)準(zhǔn)。

5.最重要的一點(diǎn)，關(guān)閉了原來(lái)“條件放行”和“條件使用”的口子。

生物技術(shù)在進(jìn)步，監(jiān)管部門在進(jìn)步。我們藥品從業(yè)人員更應(yīng)該進(jìn)步，讓這個(gè)原本起于“衛(wèi)生系統(tǒng)”的“醫(yī)療技術(shù)”更加貼合“藥品”屬性。

注：原文有刪減