JPM 2022期間有哪些熱詞？

2022年JPM大會在上周順利落下帷幕。在這一周里，大量生物醫藥和生物技術公司都介紹了各自的進展，以及未來的前進方向。通過對這些新聞的整理，我們不難看出其中所展現出的明顯趨勢。在今天這篇文章里，我們也一道來了解這些代表產業未來風向的關鍵詞。

關鍵詞一：基因編輯進入關鍵階段

基因編輯在2021年創造了不少新聞，譬如去年6月，Intellia與再生元公司公布了體內CRISPR基因編輯的首個臨床試驗結果，宣告這一創新技術正逐漸走向成熟。JPM 2022期間，Intellia則進一步更新了這款名為NTLA-2001的基因編輯療法的研發計劃。

NTLA-2001用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。這是一種由于TTR基因突變導致的罕見疾病。通常情況下，健康的TTR蛋白能在血液中攜帶甲狀腺激素和維生素A。然而在基因突變的影響下，這種蛋白的折疊會發生錯誤，在體內積累，導致神經系統、心臟、以及其它器官的一系列疾病。最初，這款療法在伴有多發性神經病的ATTR患者中進行治療。而根據Intellia的最新計劃，該公司擬擴大患者群體，將伴有心肌病的患者納入已有的早期臨床試驗。依照先前的設計，該公司原本計劃開展一項獨立的試驗，來針對這一不同的患者群體。而隨著臨床試驗計劃的變更，NTLA-2001也有望更快在臨床上得到驗證。

Editas Medicine在去年也公布了其體內基因編輯療法EDIT-101的初步概念驗證性數據。然而在9月的新聞稿中只介紹了6名患者結果。因此總體上看，該療法的臨床數據還相對較少。由于該公司計劃在今年公布治療至少6個月時的數據，因此我們有望在晚些時候看到更多進展。

業內媒體Fierce Biotech指出，在臨床設計上，如果要為EDIT-101的注冊做準備，可能要做一些比較創新的改動。這是因為EDIT-101治療的是一類先天性黑蒙（LCA）。這是一類遺傳性視網膜退化疾病，會導致顯著視力喪失，以至于完全失明。而目前評估視力改善程度的經典方法，是看患者能否看清字。該公司的執行副總裁兼首席醫學官Lisa Michaels博士指出，當下的標準可能不適用于評估這款創新療法。因此在關鍵注冊性的臨床試驗中，該公司可能還需要對臨床終點進行設計。

這兩家已經取得初步結果的公司之外，大型藥企也在基因編輯方面做著布局。輝瑞與致力于開發堿基編輯技術的Beam Therapeutics達成合作，聯合開發基于體內堿基編輯的創新療法，用于治療肝臟、肌肉和中樞神經系統中的罕見遺傳病；拜耳也與Mammoth Biosciences公司達成合作，利用其超小型的創新Cas酶（包括Cas14和Cas?），開發創新體內基因編輯療法。毫無疑問，基因編輯療法將會是產業未來的一個關注焦點。

關鍵詞二：細胞療法百花齊放

幾年前，當我們在談論細胞療法時，所指的大多還只是CAR-T療法。而上周的多條產業進展則向我們表明，細胞療法已經進入了百花齊放的新時代。

Vertex Pharmaceuticals與Semma Therapeutics聯合開發的胰島細胞療法VX-880在去年取得了初步的積極成果。作為一種來源于同種異體干細胞的全分化胰島細胞療法，它在一名1型糖尿病患者中使其恢復胰島素生產，并且將每天胰島素使用量減少91%。這也是首次有試驗數據證實此類細胞療法可顯著恢復1型糖尿病患者的胰島細胞功能。2022年，該公司計劃完成更多患者的給藥。

百時美施貴寶（BMS）同樣也在開發由干細胞分化形成的同種異體細胞療法。JPM期間，該公司與Century Therapeutics公司達成研發合作，開發針對血液癌癥和/或實體腫瘤的自然殺傷細胞療法和T細胞療法。

Moderna與Carisma Therapeutics公司達成研發合作，將共同發現、開發和推廣在體內生成的嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）療法。這一合作將結合Carisma公司的工程化巨噬細胞技術，和Moderna公司在mRNA和LNP技術上的專長，直接將編碼嵌合抗原受體的mRNA遞送到單核細胞和巨噬細胞中，為患者提供一種即用型個體化細胞療法。

武田（Takeda）也繼續布局γδ T細胞療法。繼去年10月宣布收購GammaDelta公司，獲得其γδ T細胞療法平臺后，武田又宣布收購Adaptate Biotherapeutics公司，獲得該公司基于抗體的γδ T結合器項目。這些在研療法可以調節不同Vδ1型γδ T細胞的功能，它們的設計能夠讓這些結合器在腫瘤所在位點特異性調節γδ T細胞介導的免疫反應，而避免對健康細胞造成傷害。

CAR-T療法也正在走向新的創新。由bluebird bio公司分離出的2seventy bio是一家專注于腫瘤學的生物技術公司，其在研療法bbT369是一款靶向CD79α和CD20的雙特異性CAR-T療法，并且通過基因編輯去除了負向調節T細胞功能的CBLB基因，有可能提高T細胞的擴增，維持T細胞激活的強度。這款創新CAR-T療法已經進入臨床開發階段，治療B細胞非霍奇金淋巴瘤。該公司的在研療法SC-DARIC33可以通過FDA批準的小分子藥物調控CAR-T細胞的活性，從而在治療急性髓系白血病的同時降低髓系細胞發育不全的風險。

關鍵詞三：人工智能與新藥發現

在第十屆藥明康德全球論壇上，多位嘉賓就提到人工智能和機器學習如何與傳統生物學進行結合，在生物醫藥領域帶來變革。而在JPM大會期間，多家公司都宣布了人工智能方面的合作，用于新藥發現。這也進一步印證了這一技術的未來潛力。

輝瑞公司與PostEra擴大現有的戰略合作，將建立一個人工智能實驗室，共同推進多個藥物發現計劃。這個實驗室將基于輝瑞提供的數據，結合PostEra的專長，設計藥物化學新型機器學習算法——其機器學習平臺能優化整個分子設計過程，并且在預測有機反應結果方面有很高的準確率，也能設計出新的合成途徑來應對具有挑戰性的分子。該合作的最初重點是腫瘤學和抗新冠病毒治療藥物。

阿斯利康（AstraZeneca）在2019年就已和BenevolentAI達成人工智能開發新藥的研發協議。BenevolentAI是人工智能領域的一家知名公司，其技術整合了傳統生物學技術和創新人工智能技術，從不同來源分析大量科學數據，從而更好地理解復雜疾病背后的生物學，發現創新藥物靶點。過去幾年，這兩家公司的合作已經在發現了兩個創新靶點，并已納入到阿斯利康的研發管線。JPM大會期間，這兩家公司則擴大合作，新增系統性紅斑狼瘡和心力衰竭兩大疾病方向。

復星醫藥也同樣在上周和Insilico Medicine達成合作協議，在全球范圍內共同推進多個靶點的人工智能藥物研發。其新聞稿指出，Insilico Medicine先前已通過一系列工作，“證明人工智能可以發現全新靶點”，也可以“在創紀錄的時間內生成臨床試驗階段的新分子”。該合作則有望將其人工智能平臺的藥物研發提升到全新水平，造福全球病患。而人機合作，也“正在成為精準藥物研發的新常態”。

關鍵詞四：新分子類型未來可期

近些年，在傳統小分子、抗體療法之外涌現的創新分子類型，成為了行業關注的熱點，也為許多疾病帶來了全新的治療希望。同樣，在JPM大會期間，又一些新分子療法進入了人們的視野。

Gritstone bio的新抗原癌癥疫苗GRANITE是一種個體化的免疫療法，使用腺病毒載體進行致敏，輔以自我擴增的mRNA載體來遞送個體化的新抗原。該公司宣布這款新抗原癌癥疫苗與免疫檢查點抑制劑組成的聯合療法已完成患首例者注冊——對于基因突變負荷（tumor mutation burden）較低的腫瘤，癌癥免疫療法的效果有時并不理想。當新抗原癌癥疫苗刺激免疫系統后，有望促進CD8陽性T細胞的產生，從而增強免疫檢查點抑制劑的療效。

輝瑞與Dren Bio公司達成了雙特異性抗體的合作。后者的雙特異性抗體技術平臺專注靶向髓系細胞，而此類細胞中的一些存在于腫瘤微環境中，可能抑制免疫系統，比如腫瘤相關巨噬細胞（TAM）。這些雙特異性抗體可以改變TAM的免疫抑制特性，讓它們與樹突狀細胞一起誘導產生靶向吞噬、抗原呈遞、以及后續的T細胞激活。

安進（Amgen）和Arrakis Therapeutics的合作則專注于一類特殊的小分子藥物。與傳統上靶向蛋白質的小分子藥物不同，此類小分子藥物靶向的是致病的RNA。它能誘導致病RNA接近核酸酶，使其被降解，從而治療疾病。在人類基因組中有兩萬多條基因，而目前針對蛋白的藥物只針對少數幾類蛋白（比如受體蛋白）。如果能另辟蹊徑，轉而用小分子針對細胞內的RNA轉錄產物，就能開辟出一片全新的天地。

從基因編輯到細胞療法，從人工智能到新分子類型。在10年前，即便是產業最富經驗的研發人員，恐怕也很難想象這些創新技術能在今日成為可能。展望未來10年，它們能否像癌癥免疫療法那般，給全球病患帶來深遠的影響，在無藥可治的疾病名單上劃去一個個名字？讓我們一道拭目以待。

參考資料：

[1] 《藥明康德》公眾號JPM期間報道

[2] 文中各公司官方新聞稿

[3] Topic: JPM 2022, Retrieved January 17, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/topic/jpm-2022

原標題：JPM 2022期間的四個熱詞