復制PD-1？TIGIT成出海香餑餑 百濟、君實出海抱團

TIGIT靶點正在成為下一個出海“香餑餑”。

2022年1月10日，晚間，君實生物宣布與Coherus擴大合作范圍，Coherus已啟動了JS006（TIGIT單抗）在美國和加拿大的許可選擇權。為此，君實生物將收到3500萬美元首付款，最高達2.55億美元的開發、申報和銷售里程碑付款，以及產品銷售凈額18%的銷售分成。

這是國內第二款出海的TIGIT單抗。

三周前，百濟神州剛剛宣布與諾華達成合作協議，29億美元將TIGIT抗體授權給后者，這一交易也在年關刷新了國內License out交易記錄。

若往前追溯，早在信達生物與禮來擴大戰略合作時，其共同開發的PD-1/TIGIT雙抗則是另一種意義上的“出海”。

相似的情景發生在2021年初，彼時聚光燈下的主角還是PD-1，恒瑞、信達、百濟、君實四大國產PD-1先后完成了出海，挑動著整個行業的神經。

從交易來看，TIGIT好像是PD-1的后續。君實TIGIT的交易最早源于去年2月PD-1的授權，百濟TIGIT交易亦是去年授權給諾華PD-1之后，信達與禮來共同開發的PD-1/TIGIT雙抗亦是起于戰略合作中。

PD-(L)1+TIGIT正在成為PD-1后時代的動力引擎，有聲音甚至認為是PD-(L)1企業的“標配”。站在全球視角，海外的跨國藥企更早前完成了與TIGIT生物新貴們的深度捆綁，一、二梯隊陣營已形成；不過仍有些企業由于布局較晚，還未實現合作捆綁。所以下一個會是恒瑞嗎？還是現在進度靠前的百奧泰、華奧泰？抑或是那些PD-1企業復宏漢霖、康方生物？

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TIGIT魔力

當PD-1廝殺成紅海，參與者們開始尋找新的增長點，TIGIT、LAG-3、TIM-3是業內公認的三朵金花。如果你去刨恒瑞、百濟、信達、君實四家PD-1前輩的管線，至少會找到三者中的兩個，甚至都是不同進度的全布局，恒瑞也不會是個例外。

TIGIT是其中最熱的一個。過去兩年，百濟神州研發負責人汪來會經常對媒體提到，過去不認識PD-1可能是落伍的，未來大家一定要記住TIGIT靶點。王曉東談到在百濟管線中最寄希望的也是TIGIT靶點。

TIGIT是T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）共有的抑制性受體，可抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。最關鍵的是對TIGIT和PD-1/PD-L1雙通路的阻斷，能夠更大程度上解除免疫細胞的抑制狀態，讓免疫系統發揮更強的殺傷作用。

2009年Genentech（基因泰克）團隊發表文章，第一次揭示了TIGIT，初步證實TIGIT是一種重要的免疫抑制配體。結合同年10月的一篇論文基本揭示了作用機理。

國內最早的TIGIT立項開始于2015年，這一期間差不多是PD-1扎堆立項的時候，國內TIGIT立項者寥寥。藥渡數據庫顯示，從2015年中國陸續開始有TIGIT抗體的專利申請，其中靶點相關中國專利申請人除中國藥科大學外全部為外企。外企的排名分別為諾華、羅氏、Cellectis、Oncomed、BMS、默沙東。

2016年5月，羅氏的TIGIT藥物Tiragolumab開始進入I期臨床，TIGIT靶點進入明牌階段，國內一些企業正是從這之后選擇了fast follow（快速跟進）。

截至目前，全球范圍只有四家企業的TIGIT抗體藥物進入了三期試驗階段。其中進展最快的是羅氏，其Tiragolumab已于近日獲得FDA授予的突破性藥物資格。去年羅氏在ASCO公布了與PD-L1聯用的數據，數據驚艷，也證明了TIGIT和PD-L1的聯用潛力。

與PD-1的聯用潛力一直是業內關注的重點。

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自成體系的第一陣營

羅氏和默沙東是PD-(L)1+TIGIT聯用上的最頂級玩家。

羅氏作為TIGIT靶點的發現者，布局最為廣泛，進度也最靠前。根據弗若斯特沙利文數據，羅氏早于最快的競爭對手（默沙東、Arcus）一年進入了臨床3期，目前布局覆蓋了包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、肝癌、宮頸癌等11個適應證。在中國，羅氏也覆蓋了小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌等適應證的一線治療。

其阿替利珠單抗為全球首款PD-L1單抗，財報顯示，2021年前三季度羅氏的阿替利珠單抗銷售了27億美元，未來該組合獲批后或將帶來可觀的增長。

默沙東的PD-1+TIGIT組合為K藥+vibostolimab（MK-7694），vibostolimab是全球為數不多進入臨床3期的TIGIT藥物，進度前三。在PD-1市場上，默沙東的K藥早已一騎絕塵，財報顯示2021年前三季度K藥銷售額達到了125.78億美元，位列全球暢銷藥前三。2021年2月，默沙東的組合獲批進入臨床3期，截至2021年6月30日，其PD-1+TIGIT的組合已經覆蓋了小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤等多項適應證。在中國，默沙東非小細胞肺癌一線治療臨床正在進行中。

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抱團的第二陣營

都說國內PD-1廝殺成紅海，實際上全球跨國藥企前十基本上都有布局PD-1。即便并未參與研發，也為后期在市場上分一杯羹而選擇引進。

諾華和禮來便是這樣兩位“錯失者”，PD-1和TIGIT都是從外部而來或者共同研發。

禮來“覺醒”地似乎更早一些，2020年8月，禮來與信達擴大戰略合作，獲得了信達PD-1信迪利單抗在中國以外地區的獨家許可。信達生物由此獲得了包括2億美元的首付款和高達8.25億美元的開發和銷售里程碑付款，及銷售提成。禮來與信達共同開發的PD-1/TIGIT雙抗也是基于過往的合作基礎，由信達負責中國的研發，該雙抗于去年7月完成了1期臨床的首例患者給藥。

此外作為授權方的信達還另有一款TIGIT單抗目前在1期臨床。在國內的PD-1+TIGIT組合中，信達在研發進度上屬于第一陣營。只不過在整個全球市場中，中國企業都是弱勢的，只能通過與跨國大公司合作，才能實現符合眼下的收益，尤其是在PD-1這樣競爭激烈的賽道中。

泡在小分子溫水中的諾華在大分子層面也是個“錯失者”。2021年初諾華用了高達22美元的交易獲得了百濟神州的PD-1替雷利珠單抗除中國外的一些主要地區的權益，2021年尾諾華用29億美元獲得了百濟神州的TIGIT項目除中國外的一些主要地區的權益。

由于百濟神州的Ociperlimab是全球第三款進入III期臨床試驗TIGIT單抗，目前“PD-1+TIGIT聯合療法”也已身處國際第一梯隊，正在開展三項國際多中心III期臨床試驗和多項II期臨床試驗。從諾華的角度，雖然花了51億美元但一年之內先后獲得了PD-1和TIGIT，拿到了前排入場券。

而從百濟的角度這一決定不可謂“思慮不深遠”。

對百濟而言，TIGIT是其第二批寄予厚望的潛力產品，地位堪比澤布替尼。在其招股書中，百濟募集資金投向第一位的項目便是TIGIT產品，投入高達17.4億元，占比超過22%。百濟在TIGIT上布局了一線非小細胞肺癌、宮頸癌等9項不同適應證的臨床，全球招募了2000多人入組。投入之大讓業內有聲音覺得授權有點“可惜”。但理性去看，百濟中國的商業化才剛剛開始，國際PD-1+TIGIT競爭之激烈，也不是百濟現階段能覆蓋的。

值得注意的是，其思慮深遠在于百濟篤定公司自研的TIGIT的潛力，百濟此前介紹公司的TIGIT單抗在臨床前研究中比羅氏的Tiragolumab活性強大約4倍。這樣的篤定，讓百濟在交易條款中和諾華協商設置了較高的銷售分成費用，比例為20-25%，一般都不超過20%。百濟寧愿承擔更多的臨床費用，這或許因為其研發能力比商業化能力成熟太多。

或許由于O藥銷售增長的“乏力”，BMS總想扳回一局，不管是率先布局LAG-3，還是在TIGIT賽道上的瘋狂加持。一方面，BMS擁有的自主研發的TIGIT單抗BMS-986207已經進入臨床I/II期，另一方面BMS還在積極尋找潛力的TIGIT產品，去年5月BMS先從Agenus公司獲得了后者專有的雙特異性抗體項目AGEN1777（TIGIT）的全球獨家授權，AGEN1777可靶向阻斷TIGIT和另一個未公開的靶標。半年后又以投資方式共享了 Compugen（CGEN）公司的COM701，COM701是一款抗全新免疫檢查點PVRIG（配基是PVRL2）全人源單抗，與O藥聯用，或再加上BMS的抗TIGIT單抗BMS-986207構成三聯組合。

吉利德與諾華、禮來情況類似。2020年5月，吉利德和Arcus Biosciences聯合宣布雙方達成了一項為期10年的合作伙伴關系，以共同開發和商業化Arcus研發管線中的候選藥物，其中包括創新PD-1抑制劑和免疫檢查點蛋白TIGIT的抑制劑。Arcus Biosciences的AB154，是全球四家進入臨床3期的TIGIT，不過PD-1并未獲批。

GSK的PD-1和TIGIT則是從不同公司獲得。其PD-1是從Tesaro收購，為全球第七個上市的PD-1，而TIGIT單抗是去年6月從iTeos Therapeutics處以15.6億美元獲得共同開發和商業化的權益，不過產品當時還處于臨床I期研發階段。

04

差一個的陣營

在中國，還有很多只有PD-1或者只有TIGIT的公司。

他們的下一步選擇是“買”，這是E藥經理人從幾家有TIGIT在研，但無PD-1在研公司處得到的答案。他們看好TIGIT的聯用潛力，而且現在PD-1容易獲得。

從研發進度上來看，進度排名前三的百濟、信達和君實都已經完成了“PD-1+TIGIT”組合的抱團。目前進入臨床的TIGIT還有百奧泰的兩款BAT6021和BAT6005，以及華奧泰的HB0030。這三款TIGIT也是未來兩年內有可能License out的標的。

而處于臨床前階段的還有恒瑞、澤璟/齊魯、康方生物、復宏漢霖、圣和藥業等公司，其中恒瑞、康方、復宏漢霖手中各持有一款PD-1，齊魯則已經啟動了O藥生物類似藥的開發，未來這些公司將在TIGIT上作出何種選擇，TIGIT會不會成為第二個引爆行業的PD-1？E藥經理人將持續關注。