研究發現與帕金森病相關LRRK2基因突變導致大腦中的鐵錯誤定位

在一項新的研究中，美國國家老齡化研究的Mark Cookson及其同事們發現一種常見的與帕金森病相關的基因突變驅動鐵在活化的小膠質細胞中錯誤定位。這一結果可能有助于解釋這種疾病中受影響的大腦區域中有毒鐵的積累，并為開發旨在校正這種鐵轉運缺陷的療法提供基礎。相關研究結果近期發表在PLoS Biology期刊上，論文標題為“Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia”。

LRRK2基因突變約導致5%的家族性帕金森病病例和1%的非家族性帕金森病病例。LRRK2是一種通過添加磷酸基團來調節其他蛋白的激酶，已知致病性突變會增加這種酶的激酶活性。LRRK2調節的靶標之一是蛋白Rab8a，這種蛋白與Rab家族的許多其他蛋白一起幫助控制多種細胞囊泡（膜包圍的亞細胞區室）的移動或者說“轉運”。Rab8a的作用之一是調節鐵通過轉鐵蛋白受體進入細胞，并在轉鐵蛋白及其攜帶的鐵釋放后幫助將該受體循環回到膜上。

為了了解在帕金森病中發現的LRRK2突變可能如何影響這一過程，這些作者首先對含有LRRK2致病突變的小鼠星形膠質細胞中的Rab8a運動進行了可視化觀察。他們發現，這種突變的LRRK2負責將Rab8a從其在內吞循環區室（endocytic recycling compartment）的正常位置重新定向，并將其封存在受損的溶酶體中。

發生G2019S突變的LRRK2誘導體內炎性小膠質細胞中的鐵積累。圖片來自PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480。

Rab8a的這種錯誤定位對轉鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常LRRK2的細胞中，轉鐵蛋白受體分布于多種囊泡類型。然而，在含有帕金森病突變LRRK2的細胞中，轉鐵蛋白受體及其鐵反而聚集在存在Rab8a和發生突變的LRRK2的受損的溶酶體中。在由攜帶致病性LRRK2突變的人類細胞衍生而來的活化小膠質細胞中也觀察到了Rab8a和轉鐵蛋白受體的同樣錯誤定位。小膠質細胞是大腦中炎癥的關鍵驅動因素。最后，當攜帶相同帕金森病突變的小鼠暴露于促炎性觸發因素中時，鐵在紋狀體的小膠質細胞中積累，其中紋狀體是控制運動的大腦區域，是帕金森病中受影響最突出的大腦部分之一。

注：原文有刪減

參考資料：

Adamantios Mamais et al. Mutations in LRRK2 linked to Parkinson disease sequester Rab8a to damaged lysosomes and regulate transferrin-mediated iron uptake in microglia. PLoS Biology, 2021, doi:10.1371/journal.pbio.3001480.