擊“骨”傳花 多家抗RANKL單抗即將上市

RANKL/RANK/OPG是骨重建的經(jīng)典途徑

與骨代謝密切相關(guān)

“毒入于骨，當破臂作創(chuàng)，刮骨去毒，然后此患乃除耳”

關(guān)羽于攻打樊城時右臂中毒箭落馬，此后每逢陰雨之日傷患處常有骨痛感，神醫(yī)華佗用破臂刮骨之法為關(guān)羽療傷，期間這位神勇武將面不改色，飲酒食肉，與馬良弈棋談笑，傳以后世刮骨療毒佳話。

“刮骨療毒”這簡簡單單的四個字就給人展現(xiàn)了一幅生動而又“肉痛”畫面，同時這也是一種極富代表性骨病治療方法。隨著人們對骨研究的愈發(fā)深入，刮骨對普羅大眾而言似乎已成為了遙不可及的傳說（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而現(xiàn)如今反倒是骨質(zhì)疏松和骨腫瘤相關(guān)病癥困擾了相當部分的人群。

無論診斷或是治療哪種骨相關(guān)疾病，都離不開最直接的三種骨骼細胞：破骨細胞（osteoclast，OC，一種多核細胞），成骨細胞（osteoblast，OB）和骨細胞（osteocyte）。顧名思義，OC與OB互相對立，分別行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨細胞是成熟的骨組織細胞，對維持骨代謝具有重要作用。嚴格調(diào)控的骨轉(zhuǎn)換取決于OC和OB兩類細胞系的平衡，激素、炎癥或細胞因子的變化都可能引發(fā)骨相關(guān)終身性疾病，如骨質(zhì)疏松和骨量增加（骨硬化病）等，而OC和基質(zhì)細胞的異常又成為了骨巨細胞瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素。

隨著分子生物學的發(fā)展，信號通路不斷被人們揭露，其中一條和骨代謝密切相關(guān)的經(jīng)典通路成為了人們關(guān)注的焦點，那就是RANKL/RANK/OPG通路（見下圖）。

來源：Nagy et al (2015)

RANK全稱Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配體（ligand），OPG為骨保護素（osteoprotegerin）。上世紀90年代末，人們就發(fā)現(xiàn)了RANKL/RANK通路的活化能誘導OC的形成，幾乎在同一時期， RANKL在活化T淋巴細胞表面也有一定表達，提示免疫介導的慢性炎癥也可能導致骨流失相關(guān)疾病。

RANKL是腫瘤壞死配體超家族成員11，還被稱為破骨細胞分化因子，已知有兩種RANKL的受體，分別是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性誘捕受體（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多種細胞因子（如MSC-F）都會促進OB的RANKL表達，RANKL讓破骨前體細胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，從而抑制破骨細胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同樣會表達RANK和RANKL，以此可延長OC存活時間并增強其骨吸收活性。

OB和OC的功能還受其他多種激素、細胞因子調(diào)控，如甲狀旁腺激素（PTH）及相關(guān)蛋白，類固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停經(jīng)后E2的顯著下降能導致嚴重的骨流失，極大增加了這類人群的骨折風險。

此外，骨惡性腫瘤和惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移也是破壞正常骨代謝的重要因素，腫瘤微環(huán)境和免疫細胞大量釋放的細胞因子也會通過RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至還會造成令人難以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的機制已在多種動物模型中經(jīng)過驗證，因此科學家們認為激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作為潛在的治療手段，來治療骨代謝障礙、骨巨細胞瘤和骨轉(zhuǎn)移等。

OPG最早由Amgen的科學家發(fā)現(xiàn)，由于其體內(nèi)的藥代動參數(shù)差，而融合蛋白又存在安全性問題，因此研發(fā)策略最終聚焦在了抗RANKL抗體上。在2010年5月26日，全球首個抗人RANKL單抗Denosumab（地舒單抗）率先在歐盟上市，同年6月經(jīng)美國FDA批準上市。

目前地舒單抗分為兩種劑量和兩個商品名，分別對應(yīng)了不同的適應(yīng)癥，見下表。

表1. 地舒單抗適應(yīng)癥

來源：藥品說明書

讓“破骨細胞”過度活躍的RANKL好似“骨毒”，而地舒單抗就如分子水平上的“刮刀”，成為當前以及未來較長時間的主流藥物。

藥物研發(fā)競爭是一場

不見槍炮的圍剿之戰(zhàn)

“三英戰(zhàn)呂布，圍剿之勢不可擋”

“張飛攔住呂布，與之大戰(zhàn)五十回合不落下風，緊接著關(guān)云長舞起青龍偃月刀加入戰(zhàn)局，呂布同時與黑紅二臉再戰(zhàn)三十回合而不倒。隨即劉玄德提雙劍助戰(zhàn)，呂布終是不敵，大敗而逃。而劉關(guān)張三人此后聲名鵲起，天下無人不知。”

當原研藥核心專利過期之時，“獨霸天下”的它會被不斷涌現(xiàn)的生物類似藥等產(chǎn)品“圍攻”，痛失“半壁江山”。截止今年12月24日，全球以RANKL為靶點進入臨床階段及提交上市申請的在研品種有24個，在中國申報的就有16個，有3家藥企已經(jīng)在中國提交上市申請，詳情見下圖和表2。

來源：藥渡數(shù)據(jù)

表2. 國內(nèi)申請上市和進入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競爭格局

來源：藥渡數(shù)據(jù)

齊魯制藥在2021年8月率先提交了QL1206的上市申請，邁威生物也于同年12月一次性遞交兩款地舒單抗生物類似藥（9MW0321/9MW0311）的上市申請，已獲NMPA受理。邁威生物和齊魯制藥的地舒單抗生物類似藥適應(yīng)癥均包含了預防實體瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的骨相關(guān)事件和絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療，而山東博安生物的BA6101申請上市的適應(yīng)癥為骨質(zhì)疏松癥的治療。

其中9MW0321為泰康生物被邁威生物收購前的立項，邁威生物收購后對其藥學部分進行實質(zhì)性的補充研究，并將該品種推進至報產(chǎn)，同時對9MW0311立項，完成臨床前研究并提交IND申請乃至報產(chǎn)，二者也是國家“重大新藥創(chuàng)制”的課題成果。邁威生物成立僅短短4年多便建立了抗體藥物研發(fā)、生產(chǎn)和營銷的全產(chǎn)業(yè)鏈，據(jù)招股書披露截至目前邁威生物已針對自身免疫病、腫瘤、代謝疾病、眼科和感染性疾病研發(fā)了15款產(chǎn)品，其中已報產(chǎn)的項目就有3個，可謂后起之秀。

國產(chǎn)生物類似藥將“瓜分”

并“拓展”地舒單抗打下的江山

應(yīng)用范圍較廣，臨床價值明確，生物類似藥將帶動整體市場規(guī)模擴大。

安加維^®（120mg/1.7mL/支）在2021年進入國家醫(yī)保（乙類），年治療費用不到2萬元，《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中國專家共識2020版》推薦使用安加維^®作為“骨改良藥物”用于預防實體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件（SRE），因其僅需每4周皮下注射一次，且治療期間無需常規(guī)監(jiān)測腎功能，相較雙膦酸鹽具有一定優(yōu)勢，且在癌轉(zhuǎn)移性患者群體中有一定的安全性數(shù)據(jù)。

更低劑量的普羅力^®（60mg/1mL/支），在我國僅批準用于高骨折風險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，使用方式一般為每半年皮下注射一次，盡管未進國家醫(yī)保，但年治療費僅約1300元。

地舒單抗自上市以來，以約26%的年復合增長率從2011年總銷售額的5.5億美元增長到2020年的46.6億美元（見下圖），生物類似藥的上市將會加劇地舒單抗市場的競爭，對患者而言有了更多的選擇，經(jīng)濟負擔也會進一步減輕，讓更多的患者得以使用此類藥品，屆時市場規(guī)模也會繼續(xù)擴大。

來源：Amgen Inc年報數(shù)據(jù)

預計在2022年將會有三家企業(yè)的地舒單抗生物類似藥在國內(nèi)上市。目前邁威生物和齊魯制藥兩家同時遞交了兩類適應(yīng)癥上市申請，產(chǎn)能大小和銷售推廣力度將會在很大程度上決定首發(fā)者們能否牢牢把握住機會，快速在骨病領(lǐng)域打下一片江山。

參考資料：

[1]國家衛(wèi)健委發(fā)布的中國骨質(zhì)疏松流行病學調(diào)查結(jié)果（2018）

[2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015

[3]邁威生物招股書.

[4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020

[5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021