新浪醫藥年度盤點丨創新技術迭代 四款ADC藥物同臺競技

12月22日，輝瑞公司的注射用奧加伊妥珠單抗在中國獲批，適應癥為復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞性白血病的成年患者。

2020年是我國ADC藥物的元年，武田的Adcetris和羅氏的Kadcyla相繼上市。2021年，榮昌生物的HER2 ADC藥物——維迪西妥單抗獲批上市，標志著國產ADC藥物的誕生。隨著奧加伊妥珠單抗的上市，我國已有4款ADC藥物獲批上市，本文將通過分析四款ADC藥物，為ADC的投資提供建議。

1、奧加伊妥珠單抗

奧加伊妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin，Besponsa，貝博薩）是一款靶向CD22的ADC藥物，由輝瑞公司與合作伙伴聯合開發。奧加伊妥珠單抗是由靶向CD22的人源化IgG4單抗Inotuzumab、可剪切的腙鍵和卡奇霉素組成，DAR=6。

從結構上分析：

（1）Inotuzumab是一款靶向CD22的單抗，可與細胞膜表面的CD22靶點結合。CD22是B細胞急性淋巴白血病細胞表面的特異性靶點，在90%的B細胞急性淋巴白血病細胞表面高表達。

（2）腙鍵屬于可剪切的linker，依靠酸水解，在血液中會出現斷裂的現象。有研究發現腙鍵在血液中穩定的時間約為30分鐘，因此運用腙鍵的ADC藥物僅可用于血液腫瘤，而無法用于實體瘤的治療。

（3）卡奇霉素是一類烯二炔類抗生素，屬于DNA抑制劑。當ADC藥物裂解后，卡奇霉素從偶聯物上水解分離，進入細胞核，與DNA小溝結合，導致DNA雙螺旋鏈斷裂，癌細胞死亡。值得一提的是，輝瑞在ADC藥物的設計中，十分青睞卡奇霉素，在Mylotarg和Besponsa中都采用卡奇霉素作為小分子毒素。

圖：奧加伊妥珠單抗結構

數據來源：Pfizer

2017年8月，FDA加速批準Besponsa上市，適應癥為成人復發或難治性B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）。Besponsa的上市許可基于Ⅲ期INO-VATE ALL試驗，試驗結果顯示，Besponsa組中患者的完全緩解率（CR）為81%（95% CI：72%-88%），化療組的CR僅為29%（95% CI：21%-39%）。在所有CR患者中，接受Besponsa治療的患者其最小病灶殘留（MRD）的陰性率為78%（95% CI：68%-87%），化療組的這一數字為28%（95% CI：14%-47%）。此外，Besponsa組患者的中位數總生存期（OS）為7.7個月，化療組數據為6.2個月，OS并未出現明顯改善。

Besponsa在美國獲批時間已超過4年，但銷售額似乎并不樂觀。根據輝瑞2020年財報，在主要藥品銷售額榜單中，Zirabev（貝伐珠單抗）實現1.43億美元銷售額，位居榜單末位。榜單中并未出現Besponsa的銷售額數據，因此Besponsa 2020年銷售額或不足1億美元。此外，英國國家健康保險協會（NICE）在Besponsa上市初期，拒絕將Besponsa用于成人白血病的治療，原因在于NICE認為Besponsa的患者生存收益并不顯著，這一決定直至2018年底才撤銷。

2、維布妥昔單抗

2020年8月，武田制藥的注射用維布妥昔單抗（Adcetris，安適利）在中國正式上市，適應癥為CD30陽性的復發/難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）和經典性霍奇金淋巴瘤（cHL）。

維布妥昔單抗（Brentuximab Vedotin）是一款靶向CD30的ADC藥物，由靶向CD30的人鼠嵌合單抗Brentuximab、瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和MMAE組成，DAR=4。Adcetris最早由Seattle Genetics研制，2009年，公司與武田達成協議，后者獲得Adcetris除美國和加拿大以外國家的商業化權力。

從結構上分析：

（1）Brentuximab是一款靶向CD30的單克隆抗體，CD30是腫瘤壞死因子超家族成員，高表達于經典霍奇金淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、正常的活化B或T細胞及NK細胞，在正常細胞不表達。

（2）MMAE是一種微管蛋白抑制劑，可與細胞質的微管蛋白結合從而阻滯細胞周期的G2/M期，使細胞死亡，廣泛用于ADC藥物中。與另一個Auristatin類毒素MMAF相比，MMAE由于不攜帶電荷，可跨膜發揮旁觀者效應（Bystander effect），造成旁殺傷。

圖：Adcetris化學機構

數據來源：Seattle Genetics

2011年，Adcetris獲FDA批準上市，成為全球第二款獲批上市的ADC藥物，目前，Adcetris在全球已獲批六項適應癥，包括與化療AVD方案聯用一線治療cHL、用于至少二次前序化療失敗后的經典型霍奇金淋巴瘤等。試驗表明，針對復發或難治性間變大細胞淋巴瘤，58例患者中97%的復發或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤患者可實現腫瘤縮小，其5年生存率提高至60%。針對經典型霍奇金淋巴瘤，94%的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的患者可實現腫瘤縮小，其中位總生存期（OS）從歷史27.6個月提升至40.5個月。

得益于多項適應癥，Adcetris銷售額穩步增長，全球銷售額已突破12億美元。2020年，Adcetris在美國和加拿大市場實現銷售額6.58億美元，其他市場實現銷售額594億日元（5.56億美元），合計12.14億美元。據Clarivate預測，Adcetris的全球銷售額在2024年將突破20億美元。

圖：Adcetris全球銷售額

數據來源：武田/西雅圖基因

3、恩美曲妥珠單抗

2020年1月，恩美曲妥珠單抗獲NMPA批準上市，適應癥為接受了紫杉烷類聯合曲托珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。2021年6月，恩美曲妥珠單抗在國內獲批第二項適應癥，為單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，T-DM1）是羅氏研發的一款HER2 ADC藥物，由曲妥珠單抗、MCC linker與DM1組成，DAR=3.5。DM1是一種微管抑制劑，可破壞細胞內的微管網絡，導致細胞周期阻滯和細胞凋亡。T-DM1采用不可裂解Linker，因此無旁觀者效應。

圖：T-DM1化學結構式

數據來源：羅氏

恩美曲妥珠單抗于2013年獲美國批準上市，目前已先后獲批HER2陽性轉移性乳腺癌患者的治療和HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。其中，恩美曲妥珠單抗HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌適應癥的獲批基于EMILIA研究，試驗結果顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，T-DM1顯著改善了患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4個月），總生存期（OS）也由25.1個月延長至30.9個月，客觀緩解率達43.6%，顯著高于對照組的30.8%。

憑借顯著的療效和獨特的機制，恩美曲妥珠單抗迅速在全球市場嶄露頭角，2019年已躋身“重磅炸彈”。2020年全球市場銷售額達17.45億瑞士法郎，同比增長25%。

圖：恩美曲妥珠單抗全球銷售額（億瑞士法郎）

數據來源：羅氏

4、維迪西妥單抗

2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA批準上市，用于治療至少接受過2種系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。

注射用維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物研發的一款HER2 ADC藥物，由Disitamab、MC-Val-Cit-PAB和MMAE組成，DAR=4。其中，Disitamab是一種與曲妥珠單抗不同的HER2表位并對HER2親和力更高的新型抗體，曲妥珠單抗的EC50達20.1pM，而Disitamab的EC50僅6.4pM。

圖：注射用維迪西妥單抗分子結構及優勢

數據來源：榮昌生物

維迪西妥單抗胃癌適應癥的獲批基于一項單臂、開放、多中心的Ⅱ期關鍵性臨床試驗，研究數據表明，維迪西妥單抗治療晚期胃癌客觀緩解率達24.4%，中位無進展生存期（PFS）達4.1個月，中位總生存期（OS）為7.6個月。這一研究表明維迪西妥單抗在既往接受過2線及以上化療的局部晚期或轉移性胃癌患者中具有突出的療效。

更可喜可賀的是，在2021年醫保談判中，維迪西妥單抗攜手泰它西普，成功挺進醫保，是國內首款也是唯一一款納入醫保目錄的ADC產品。此外，2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因達成一項全球獨家許可協議，以潛在高達26億美元的價格將維迪西妥單抗在亞洲區域以外的權益授予西雅圖基因，這一交易數額刷新了中國制藥企業單品種海外授權交易的最高紀錄。

5、總結

隨著奧加伊妥珠單抗在國內獲批，我國已有4款上市的ADC藥物。從研發的角度，ADC藥物代表著技術的最前沿，未來發展勢頭強勁。但從商業化的角度，在我國，ADC藥物由于售價較高，距離商業化成功或尚存在距離。根據米內網數據，T-DM1的售價高達27632元/支，維布妥昔單抗的價格也高達15620元/支。因此，對于高價藥物而言，納入醫保或許是藥物放量的關鍵，目前榮昌生物的維迪西妥單抗已率先納入醫保。

除了關注藥物價格外，適應癥是影響藥物銷量的另一個關鍵因素。奧加伊妥珠單抗在美國上市多年，但銷售數據難言亮眼，與ALL適應癥患者人數較少有關。而維布妥昔單抗和恩美曲妥珠單抗銷售額持續攀升，一方面與適應癥覆蓋人群息息相關，乳腺癌和經典型霍奇金淋巴瘤患者人鼠較多，另一方面，不斷拓寬的適應癥擴大了藥物的使用場景，如維布妥昔單抗已獲批六項適應癥。