避免癌癥復發需要膠原蛋白？《自然》子刊揭開癌細胞休眠秘密

對癌癥患者來說，癌細胞擴散無疑是一場噩夢。相比于原發部位的腫瘤，轉移癌更難治愈，致死率也更高。在此過程中，有一個令人費解的現象：癌細胞在離開原發部位、轉移到其他區域之后，可以“沉睡”數年直至再次蘇醒，形成轉移癌。為什么這些細胞可以休眠如此之久，是什么控制了它們的休眠與復蘇？

受限于觀測活體內癌細胞的技術能力，這一問題長久以來都沒有得到解答。現在，一項發表于《自然·癌癥》的新研究取得了重要突破：來自美國西奈山伊坎醫學院的研究團隊發現，在癌細胞周圍，一種膠原蛋白的含量控制了癌細胞的狀態。

研究團隊實現這項突破的技術基礎，是新一代的雙光子活體顯微成像技術。這種高分辨率的成像技術使得研究者能夠實時觀察在活體動物體內，休眠細胞在其微環境中發生了什么。

在這項技術的協助之下，研究團隊向小鼠分別注射了人類的頭頸部鱗狀細胞癌和乳腺癌細胞系，來追蹤小鼠體內癌細胞的變化。他們發現，離開原位的癌細胞進入休眠狀態后，會向周圍環境分泌III型膠原蛋白。

此前的研究已經發現，這種胞外基質蛋白限制了乳腺腫瘤形成轉移癌的能力，但它與癌細胞休眠之間的關聯尚未得到研究。而西奈山伊坎醫學院的新研究發現，休眠階段，III型膠原蛋白在癌細胞微環境中含量較高；當其含量下降，癌細胞也被激活，進一步導致轉移癌。

▲活躍與休眠狀態的癌細胞微環境中，III型膠原蛋白的含量對比（圖片來源：參考資料[1]）

III型膠原蛋白與癌癥進程的同步變化，似乎表明兩者存在某些關聯。如果真的是這種蛋白控制了轉移癌細胞的休眠與激活，那么人為增加癌細胞周圍的III型膠原蛋白含量，癌細胞應該可以被維持在休眠狀態。

隨后，這一猜想在小鼠實驗中得到了初步驗證：當研究團隊增加微環境中的III型膠原蛋白含量時，小鼠的癌癥進程被阻斷，而散布于各部位的癌細胞也被迫進入休眠狀態。

在人類患者中，兩者的關系也得到了進一步驗證。對頭頸部鱗狀細胞癌的臨床病例分析發現，相比于癌細胞已轉移至淋巴結的患者，淋巴結陰性患者的III型膠原蛋白含量更高，因此這種蛋白的大量出現可能抑制了轉移癌的出現。

此外，研究團隊還揭示了III型膠原蛋白影響癌細胞狀態的信號通路。當III型膠原蛋白與盤狀結構域受體1（DDR1）結合，會激活名為信號轉導和轉錄激活因子1（STAT1）的蛋白。而STAT1的激活又會引發癌細胞的休眠狀態，并且導致編碼III型膠原蛋白的基因（COL3A1）表達量增加。至此，一條COL3A1–DDR1–STAT1反饋信號通路鞏固了癌細胞的休眠狀態。

▲COL3A1–DDR1–STAT1信號通路（圖片來源：參考資料[1]）

根據這項研究，增加腫瘤微環境中的III型膠原蛋白含量，可以通過激發癌細胞的休眠狀態來阻止癌細胞轉移。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Julie S. Di Martino et al., A tumor-derived type III collagen-rich ECM niche regulates tumor cell dormancy. Nature (2021) https://doi.org/10.1038/s43018-021-00291-9

[2] Researchers discover how cells from tumors remain dormant for years before metastasis occurs. Retrieved Dec. 13 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/937265