長多高由什么決定？科學家發現調控青少年生長發育關鍵基因

之前的研究表明，飲食營養豐富的人群往往會長得更高、更早進入性成熟。例如在韓國，成人平均身高隨著經濟發展而增長。相反在非洲的一些地區，人們的身高相較上世紀初變化甚微。

那么，我們的身體是如何感知營養狀態，又是如何調控我們的生長發育呢？

在20多年前，科學家們發現大腦缺乏“黑素皮質激素3受體（MC3R）”基因會延緩小鼠的生長。近日，發表在《自然》雜志上的一項研究進一步證明，受體MC3R能夠對人類身體的營養狀態作出應答，調節新陳代謝與能量平衡，影響著兒童/青少年青春期開始時間、生長速度與瘦肌肉含量。

營養信號會傳遞大腦身體的營養狀態，例如脂肪細胞中產生的瘦素激素，和響應血糖水平升高而產生的胰島素。在下丘腦，這些激素作用于一小組神經元，產生稱為“促黑素（melanocortin）”的信號。

促黑素作用于多種受體，兩種在大腦中。其中，MC4R已被證明可以調節食欲和能量消耗，缺乏MC4R的人類和小鼠會容易發生肥胖和高血脂。然而，沒有證據顯示MC4R對生長發育的影響。

在新研究中，來自英國劍橋大學（University of Cambridge）和美國密西根大學（University of Michigan）等幾所知名高校的研究團隊發現，另一種受體MC3R，會對營養信號產生應答，控制著人類大腦中調節生長和性成熟的關鍵激素釋放，從而調節個體性成熟的時間、身高增長的速度和瘦體重（lean mass）的增加。

通過分析英國生物銀行（UK Biobank）約50萬志愿者的全外顯子組序列數據，科學家們確定了幾千名攜帶天然MC3R基因突變的人，發現這些人平均身高比普通人群更矮、進入青春期的時間更晚、肌肉等瘦肉組織的含量更少。

例如，其中812名女性的兩個MC3R基因拷貝中僅有一個發生了突變，盡管變化微小，攜帶這種基因突變的女性發生月經初潮的年齡比非突變攜帶者平均晚了4.7個月。

▲MC3R基因突變攜帶者（深藍色）在很小時身高就低于對照組（淺藍色）（圖片來源：參考資料[1]）

接著，科學家們繼續在一項名為“雅芳父母和兒童縱向研究”（ALSPAC）的隊列中，從5993參與者中確定了6名攜帶MC3R突變的兒童。數據顯示，這6名兒童在整個童年時期相較正常兒童身高較矮，瘦體重和體重也較低，意味著MC3R功能異常帶來的影響在生命早期就已發生。

這些研究中突變攜帶者的基因兩個拷貝中都只有一個發生了突變，而兩個拷貝都發現突變的群體十分罕見。有一位攜帶兩個突變的孟加拉裔男子身高很矮，且在20歲出頭的時候有青春期明顯延遲的現象。

▲缺乏MC3R會影響小鼠的性成熟和發情周期（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員還在小鼠中進行了實驗，以確認MC3R途徑在跨物種中的作用。結果表明，當經歷一段時間的食物匱乏，正常小鼠會停止生殖周期，直到能量儲備恢復正常，而缺乏Mc3r的小鼠則沒有反應。這證實了MC3R能通過感知營養狀態，控制性激素的產生。

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Lam, B. Y. H., et, al. (2021). MC3R links nutritional state to childhood growth and the timing of puberty. Nature, 599(7885), 436–441. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04088-9

[2] Scientists Discover How Our Brain Uses Nutritional State To Regulate Growth And Age At Puberty. Retrieved November 3, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-11-scientists-brain-nutritional-state-growth.html

[3] Protein In The Brain Uses Energy Status To Influence Maturation, Body Size, New Research Shows. Retrieved November 3, 2021, from https://news.umich.edu/protein-in-the-brain-uses-energy-status-to-influence-maturation-body-size-new-research-shows/