《細(xì)胞》重磅！中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效艾滋病治療和預(yù)防藥物

當(dāng)艾滋病在上世紀(jì)80年代出現(xiàn)并且蔓延至全世界，這種致死率在初期超過90%的疾病，一度與死神劃上等號(hào)。進(jìn)入90年代后，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的誕生與發(fā)展，艾滋病開始變得有藥可治，逐漸變成一種可控的慢性病。

不過，艾滋病患者一旦停藥，病毒會(huì)迅速反彈，需要終生服藥的他們面臨著藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。這時(shí)，艾滋病防治的下一個(gè)目標(biāo)開始轉(zhuǎn)向功能性治愈，也就是在停藥后也能實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的病毒控制。

在這之后，從被認(rèn)為成功治愈的艾滋病患者“柏林病人”和“倫敦病人”，再到最近兩年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的未經(jīng)治療而清除性治愈的案例，這些成功個(gè)例的不斷涌現(xiàn)點(diǎn)燃了人們對(duì)于真正治愈艾滋病的愿景，同時(shí)也提醒科學(xué)界，需要深入探討實(shí)現(xiàn)“穩(wěn)定病毒控制”背后的病毒潛伏庫和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

今天凌晨，在一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的研究中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所何玉先團(tuán)隊(duì)與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所薛婧團(tuán)隊(duì)合作，篩選出兩個(gè)具有極強(qiáng)抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑：LP-97和LP-98，并且在恒河猴實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了LP-98能夠有效治療、預(yù)防SHIV（一種HIV和猴免疫缺陷病毒的嵌合病毒），部分恒河猴甚至在停藥后實(shí)現(xiàn)了病毒穩(wěn)定控制。

在HIV入侵細(xì)胞的過程中，有一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：病毒的GP41蛋白介導(dǎo)病毒與細(xì)胞膜融合，使病毒成功侵入細(xì)胞內(nèi)部。而膜融合抑制劑的作用是與GP41結(jié)合，并阻斷其功能性多肽或其他小分子，從而阻止病毒入侵細(xì)胞。

在此前的十余年間，何玉先教授團(tuán)隊(duì)一直在尋找HIV的脂肽病毒融合抑制劑。所謂脂肽病毒融合抑制劑，采用脂類化合物對(duì)多肽類膜融合抑制劑進(jìn)行定點(diǎn)修飾，以提高多肽的穩(wěn)定性和抗病毒活性。在此過程中，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)篩選出一系列具有高度潛力的脂肽。

而在最新研究中，他們對(duì)LP-97和LP-98這兩種脂肽病毒融合抑制劑進(jìn)行了深入研究。在離體測(cè)試中， LP-98對(duì)HIV表現(xiàn)出了更強(qiáng)的血清抑制活性。因此，研究團(tuán)隊(duì)在感染SHIV的恒河猴模型中進(jìn)一步研究了LP-98的效果。

▲HIV融合蛋白gp41結(jié)構(gòu)及脂肽結(jié)構(gòu)和抗病毒活性示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

實(shí)驗(yàn)顯示，LP-98在感染SHIV的恒河猴中具有長期穩(wěn)定的治療效果，該藥物在體內(nèi)可低劑量使用，且發(fā)揮長效作用。那么，一旦停藥，LP-98抑制病毒的效果還能繼續(xù)維持嗎？

作者對(duì)21只感染SHIV的恒河猴給予LP-98治療，隨后觀察停藥后它們體內(nèi)的病毒情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中5只（約20%）恒河猴在停藥后仍能實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的病毒控制，這正是研究團(tuán)隊(duì)希望觀察到的理想狀態(tài)。與此同時(shí)，其余16只恒河猴則出現(xiàn)了持續(xù)或間歇性的病毒反彈。

究竟是哪些因素導(dǎo)致了病毒抑制效果的差異？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了這些恒河猴的病毒潛伏庫特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病毒潛伏的位置存在差異：停藥后能穩(wěn)定控制病毒的恒河猴，它們的病毒潛伏庫以較低水平隱藏于腸系膜、腸旁等深部淋巴結(jié)。相比之下，停藥后病毒反彈的恒河猴，不僅病毒DNA濃度較高，而且潛伏位置包含了頸部、腋窩等淺表淋巴結(jié)。

▲LP-98治療猴病毒潛伏庫分布特征（圖片來源：參考資料[1]）

研究團(tuán)隊(duì)要解決的下一個(gè)問題是，停藥之后，部分恒河猴是通過什么機(jī)制實(shí)現(xiàn)病毒控制（或部分控制）的？為此，他們通過基因編輯讓上述恒河猴體內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞失活，隨后病毒載量迅速反彈。通過比較不同恒河猴的病毒特異CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，停藥后能控制病毒的恒河猴，其體內(nèi)病毒特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)更強(qiáng)、多功能CD8+ T細(xì)胞應(yīng)答也明顯增加。

至此，這項(xiàng)研究在恒河猴模型中證實(shí)了LP-98對(duì)于治療SHIV，以及實(shí)現(xiàn)停藥后控制病毒的效果。隨后的實(shí)驗(yàn)還帶來了更多驚喜：LP-98不僅能作為治療手段，還能有效預(yù)防SHIV或猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。

在LP-98的暴露前預(yù)防實(shí)驗(yàn)中，作者分別在靜脈注射SHIV前2小時(shí)、1周、2周，給恒河猴注射LP-98。結(jié)果顯示，在注射SHIV前2小時(shí)和1周注射LP-98的恒河猴得到了完全保護(hù)，而2周組則無明顯保護(hù)效果。這些實(shí)驗(yàn)說明，該藥物暴露前預(yù)防用藥的有效保護(hù)期為1周。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)LP-98也可完全阻斷SIV經(jīng)直腸和陰道途徑的攻擊。在1周給藥1次的情況下，直腸和陰道多次暴露在SIV中的恒河猴可完全阻斷感染，體內(nèi)均未檢測(cè)到病毒RNA、病毒DNA和特異性抗體。

▲該研究揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）

因此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LP-98脂肽可作為有效的HIV治療和預(yù)防策略，并且揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機(jī)制。何玉先教授表示，該研究中的脂肽HIV融合抑制劑不但具有極高的病毒抑制活性，在體內(nèi)也具有長效作用，更適合艾滋病高危人群的用藥習(xí)慣。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Jing Xue et al., (2021) Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide. Cell, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01382-9