諾華公布新工藝下的CD19 CAR-T首個臨床數據 療法制備時間＜2天

來源丨醫藥魔方Pro

文丨白露

12月13日，諾華在美國血液學會（ASH）年會上分享了其創新工藝制造的CAR-T用于彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的首個人體試驗數據。

體外T細胞培養周期的延長，會使與提高抗腫瘤療效相關的原始和干細胞記憶T細胞亞群的CAR-T最終產物耗竭。

諾華的YTB323是一種自體CD19靶向CAR-T細胞療法，其制造過程采用一種稱為T-ChargeTM的創新簡化工藝，將體外培養時間縮短至約24小時，并且制造最終產品所需時間小于2天，消除了諸如長培養周期等復雜性。改進的工藝流程在最終產品中保留了初始和干細胞記憶T細胞，預計這將延長CAR-T細胞持久性，進而提高應答率和應答持續時間。

YTB323中，原始/干細胞記憶T細胞（CD45RO–/CCR7+）被保留。（來源：ASH官網）

YTB323與Kymriah具有相同的CAR轉基因。在一項小型試驗中，諾華按照常規CD19 CAR-T療法的標準測試了低劑量水平下其療法的效果，發現YTB323應答率遠超Kymriah。目前，I期多中心劑量遞增研究（NCT03960840）旨在評估YTB323治療B細胞惡性腫瘤患者的安全性和初步療效。

患者接受3種不同劑量水平的單劑YTB323。劑量水平1（DL1）為 1–2.5×106個CAR+細胞、DL2為5–12.5×106個CAR+細胞、DL3為25–40×106個CAR+細胞。主要終點是前28天的劑量限制毒性（DLT）率以及確定的推薦II期劑量（RP2D）的安全性。次要終點是細胞動力學、總緩解率（ORR）、應答持續時間以及總生存率（OS）。

截至2021年4月16日，15例復發/難治性（r/r）DLBCL接受YTB323治療：DL1水平有4例，DL2水平有10，DL3水平有1例。中位年齡為65歲；大多數患者（60%）先前接受過2次治療，4例（27%）接受過自體造血干細胞移植（aHSCT）。

安全性方面，在可評估的15例患者中，4例（27%）被報告至少一種3級不良事件（AE），6例（40%）被報告至少一種4級AE，2例（13%）至少一種5級AE。最常見的3/4級不良事件為血小板減少、中性粒細胞減少和中性粒細胞計數減少。有4例（27%）患者出現細胞因子釋放綜合征，其中3例（20%）為1/2級，1例（7%）為4級，符合DLT標準。在試驗中有4例死亡，均與YTB323無關（2例疾病進展、2例敗血癥）。

有效性方面，DL1水平下，4例患者在第3個月可評估療效，ORR和CR率均為25%（95%CI, 0.6%–80.6%）。DL2水平下，8例患者在第3個月可評估療效， ORR和CR率均為75%（95%CI，34.9%–96.8%）。雖然還不能評估長期持續性，但在這8例患者3個月的隨訪中，有3例通過流式細胞術還檢測到CAR表達（≥1%）。

來源：ASH官網

總的來說，在DL2水平時，YTB323顯示出良好的療效和安全性。當前數據支持在r/r DLBCL 患者中繼續開發YTB323。該療法的DL3水平的試驗正在招募患者。推薦II期劑量仍有待確定。

除此之外，諾華還在BCMA靶向的CAR-T療法（PHE885）中使用了該制備工藝，此療法被用于多發性骨髓瘤（MM），這也是強生和百時美施貴寶的目標領域。同樣，PHE885還處于早期階段，ASH摘要僅提供了6例MM患者的數據，但在第二劑量水平的應答率目前為100%。

強生在BCMA靶向CAR-T領域設立了一個高效標準，但諾華生物醫學研究院細胞療法研究負責人Jennifer Brogdon博士認為，PHE885為該領域帶來了一些新的東西，她表示還未看到任何產品達到諾華在MM中展示的細胞動力學的效果。

當然，現在討論這兩個候選藥物的應答持久性還為時尚早，但由于早期數據與諾華對T-Charge的預期一致，該團隊已經著手更嚴格的測試。“我們準備在2022年將它們納入權威的注冊試驗。” 諾華腫瘤和血液學發展全球負責人Jeff Legos博士說道。

參考資料：

1# 740 A First-in-Human Study ofYTB323, a Novel, Autologous CD19-Directed CAR-T Cell Therapy Manufactured Usingthe Novel T-ChargeTM platform, for the Treatment of Patients (Pts) withRelapsed/Refractory (r/r) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（來源：ASH官網）

2# 2848 Preservation of T-CellStemness with a Novel Expansionless CAR-T Manufacturing Process, Which ReducesManufacturing Time to Less Than Two Days, Drives Enhanced CAR-T Cell Efficacy（來源：ASH官網）