微針技術(shù)在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)展

根據(jù)藥物釋放機(jī)制的不同，微針可以分為實(shí)心微針、空心微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針5種類型。

實(shí)心微針是最早用于透皮遞藥的微針類型，實(shí)心微針刺入皮膚后，在皮膚表面形成微米級(jí)的孔道，之后移除實(shí)心微針，將藥物涂抹或用藥物貼片貼在刺穿部位，讓藥物制劑經(jīng)孔道擴(kuò)散，達(dá)到遞藥的目的。實(shí)心微針具有較好的機(jī)械性能，但由于針體材料主要為金屬和非降解聚合物，給藥過(guò)程中一旦出現(xiàn)斷針或者折損，就會(huì)導(dǎo)致針體滯留在皮膚內(nèi)，給患者造成安全隱患。同時(shí)，固體微針產(chǎn)生的微孔道處于動(dòng)態(tài)恢復(fù)過(guò)程，易造成給藥劑量不準(zhǔn)確。

空心微針類似于小型化的注射器針頭，其刺進(jìn)皮膚后，在壓力驅(qū)動(dòng)下將藥物通過(guò)內(nèi)部的孔道輸送進(jìn)皮膚，可持續(xù)或間斷給藥，且藥物輸送的速度可調(diào)節(jié)。與其他類型微針相比，空心微針最主要的優(yōu)勢(shì)是藥物制劑可以精確定量地主動(dòng)遞送到皮膚內(nèi)。空心微針不僅能通過(guò)現(xiàn)有的注射劑型進(jìn)行藥物傳遞，無(wú)需額外研究開發(fā)新的劑型，還能根據(jù)病情需要控制給藥劑量。但是空心微針的需要在微針內(nèi)部形成孔道，其制造工藝的要求更高，主要的制造方法有激光微加工、深度離子刻蝕反應(yīng)、深度X射線影印術(shù)和濕化學(xué)刻蝕技術(shù)。

涂層微針就是將水溶性藥物制劑包被在實(shí)心微針的表面，形成一層藥物薄膜。在微針刺入皮膚之后，表面包被的藥物會(huì)從微針上溶解進(jìn)入皮膚，之后移除微針，完成釋藥。目前載藥涂層微針的制備方法主要包括：浸漬法、輥式涂層、層層涂層和噴霧涂層法。其中，浸漬法操作簡(jiǎn)單、成本低，是制備載藥涂層微針最常用的方法。與固體微針相比，涂層微針雖然能簡(jiǎn)化給藥過(guò)程，但由于微針的比表面積有限，嚴(yán)重限制了涂層微針的載藥量。

可溶性微針是指利用生物可降解的水溶性聚合物或多糖，將藥物包封在針體中制備而成的微針。給藥時(shí)微針插入皮膚，針體與皮膚間質(zhì)液接觸后溶解，藥物在局部釋放。與其他類型的微針相比，可溶性微針的制備工藝簡(jiǎn)單、制備材料豐富交叉感染風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)尖銳廢棄物殘留，解決了硅、玻璃等微針針頭斷裂滯留于皮膚內(nèi)難以處理的問(wèn)題，且在一定程度上提高了微針的載藥量，擴(kuò)大了微針的應(yīng)用范圍。同時(shí)，根據(jù)治療需求選擇不同的制備材料及針體形狀，可制備出快速釋放、控釋、緩釋以及刺激響應(yīng)釋放藥物等新型可溶性微針。

水凝膠微針是由水凝膠聚合基質(zhì)制備而成，其制備方法與可溶微針相似。這種微針陣列在插入皮膚后迅速吸收間質(zhì)液，導(dǎo)致水凝膠腫脹，在凝膠內(nèi)產(chǎn)生連續(xù)暢通的孔道，藥物通過(guò)組織液滲透和擴(kuò)散進(jìn)入皮膚組織內(nèi)。凝膠微針能夠在一定程度上抵抗皮膚孔隙閉合，插入皮膚后能夠被完整地取出。此外，通過(guò)調(diào)節(jié)水凝膠纖維的交聯(lián)密度，可以控制藥物釋放速率。

02 微針在透皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

使用微針輔助克服皮膚屏障作用，進(jìn)行藥品的經(jīng)皮遞送不再需要對(duì)藥物的相對(duì)分子質(zhì)量、溶解性、劑量等性質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，可以被應(yīng)用到從小分子經(jīng)典藥物到大分子蛋白/抗體新藥以及疫苗等廣泛的藥物品類，大大拓寬了適用范圍，促進(jìn)了透皮遞藥劑型的發(fā)展。

2.1 小分子藥物

利多卡因是一種經(jīng)典局部麻醉藥物，通常通過(guò)注射給藥用于術(shù)前麻醉。在微針上包被（290.6±45.9）μg的利多卡因，可以在2min內(nèi)快速釋放，且其能在37℃下存儲(chǔ)3周。此外，微針體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在刺進(jìn)皮膚后1、2和5min時(shí)利多卡因的釋放量分別是（200.8±43.9）、（224.2±39.3）和（244.1±19.6）μg，分別占總載藥量的69%、77%和84%，是EMLA（一種安全有效的皮膚表面麻醉藥，主要成分是利多卡因和丙胺卡因）遞送進(jìn)皮膚內(nèi)利多卡因量的22.0、13.6和14.0倍。

2.2 蛋白多肽

制備透明質(zhì)酸可溶微針用于遞送單克隆抗體IgG，當(dāng)透明質(zhì)酸可溶微針在皮膚內(nèi)溶解時(shí)，80%的IgG被吸收利用，且其三級(jí)構(gòu)象在制備過(guò)程中基本未發(fā)生改變。離體皮膚穿刺實(shí)驗(yàn)證明，微針在刺入皮膚后能迅速溶解釋放藥物，且能將藥物富集在表皮和真皮層。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，接種含IgG可溶微針的小鼠具有較高的血清流感特異性IgG抗體滴度，且接種可溶微針疫苗與肌肉注射相比，肺病毒清除率提高了1000倍。

胰島素作為治療糖尿病的主要藥物，給藥方式主要是多次注射和使用胰島素泵，這兩者都是侵入式給藥方式，使用不便且會(huì)引發(fā)一系列副作用，利用微晶交聯(lián)制備出一種凝膠微針貼片，微針的主要成分為聚乙烯醇，其尖端強(qiáng)度足夠刺穿干燥狀態(tài)的表皮，能高效遞送胰島素且針體的聚合物不會(huì)沉積于皮膚。裝載胰島素的微針?biāo)巹?dòng)學(xué)和效率研究表明，其胰島素的經(jīng)皮生物利用度超過(guò)了20%，僅需18min就可達(dá)到最大血藥濃度，且與胰島素注射筆相比具有更低的糖化血紅蛋白水平。該微針貼片不需冷藏，還可耐受60℃高溫，使用方便。

2.3 疫苗

大多數(shù)疫苗接種是通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射完成，與傳統(tǒng)的給藥方式相比，微針接種具有抗原穩(wěn)定性高、用量小和強(qiáng)免疫原性等優(yōu)勢(shì)，且微針接種通常不需要冷鏈保存，成本較低。使用可溶性微針對(duì)結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白Ag85B DNA疫苗進(jìn)行遞送以預(yù)防結(jié)核病。在小鼠體內(nèi)進(jìn)行給藥，當(dāng)劑量較高（12.6μg）時(shí)，微針接種產(chǎn)生的免疫反應(yīng)比肌內(nèi)注射接種的反應(yīng)強(qiáng)。表明，可溶性微針接種Ag85B DNA疫苗能提高疫苗的免疫活性，為結(jié)核病提供一種新的防治方法。

2.4 美容美體

近幾十年來(lái)，微針在美容美體領(lǐng)域也取得了重大進(jìn)展，主要用于疤痕的治療、美白、除皺、黃褐斑及疤痕的治療等。通過(guò)微針的微小針頭刺激皮膚，短時(shí)間內(nèi)使油性及毛孔堵塞性皮膚得到緩解，汗液能更好地從微通道排出體外；此外，利用微針在皮膚表面形成的微孔道，可增加各種凝膠、乳劑中的美白、去皺、修復(fù)等有效成分的吸收，達(dá)到理想的美容效果。目前，日本Cosmed制藥公司使用透明質(zhì)酸鈉和膠原蛋白研發(fā)并上市了用于美白、祛斑的微針產(chǎn)品MicroHyala，這是世界上首 個(gè)成功上市的可溶性微針產(chǎn)品。

微針作為一種介于皮下注射和透皮貼劑之間的新型給藥制劑，近幾年已成為各大創(chuàng)新藥物公司的研究熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)的注射給藥相比，微針的多陣列給藥能有效提高藥物在空間維度的均勻分布。尤其是對(duì)于淺表病灶的治療，微針可以直接將藥物遞送到病灶部位，生物利用度更高，對(duì)人體的損傷程度小，劑量控制更加容易，且疼痛感少。微針透皮遞藥技術(shù)的研究趨勢(shì)之一是將微針和其他透皮促滲技術(shù)或促滲劑連用以增加藥物的透皮吸收。經(jīng)皮智能響應(yīng)型微針遞藥系統(tǒng)是本領(lǐng)域的重要前沿和發(fā)展趨勢(shì)。隨著對(duì)微針遞藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研究，預(yù)期將會(huì)有更多的藥物可經(jīng)微針應(yīng)用于相關(guān)疾病的預(yù)防和治療。

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