明星PROTAC、重磅抗體偶聯藥物……乳腺癌治療迎來多個新進

在2020年，乳腺癌首次超過肺癌，成為全球最常見的癌癥類型。和很多癌癥一樣，早期乳腺癌患者的生存率較高，而一旦進入晚期，癌癥發生轉移，這些患者能使用的療法就非常有限。近日在乳腺癌領域的權威大會圣安東尼奧乳腺癌研討會上（SABCS），隨著多款蛋白降解療法、抗體偶聯藥物、雙特異性抗體、以及潛在“first-in-class”小分子靶向療法臨床數據的問世，我們看到了造福這些晚期乳腺癌患者的希望。

HR陽性，HER2陰性乳腺癌

乳腺癌的一大類型為HR陽性，HER2陰性乳腺癌。這些患者的腫瘤表達雌激素受體（ER）和/或孕酮受體（PR）。在治療ER陽性，HER2陰性乳腺癌方面，目前的一個研發重心是如何更為有效地降解雌激素受體，從而抑制這類腫瘤的增長。在SABCS大會上， Arvinas公司和輝瑞（Pfizer）公布了聯合開發的ER靶向PROTAC降解劑ARV-471的最新臨床試驗結果。

ARV-471是一種雙功能分子，它的一端可以與ER結合，另一端募集E3泛素連接酶，為ER打上泛素的“標簽”，促進它們被蛋白酶體降解。今年7月，輝瑞與Arvinas達成數額可超過20億美元的研發協議，共同開發ARV-471。

最新臨床試驗結果顯示，在47名曾經接受過CDK4/6抑制劑治療的患者中，ARV-471達到40%的臨床獲益率（包括確認完全緩解，部分緩解，或疾病穩定超過24周）。

ARV-471持續表現出良好的耐受性，在所有受試劑量中都觀察到強力ER降解，降解水平可達89%。

圖片來源：Arvinas官網

Menarini和Radius公司在SABCS上公布了選擇性雌激素受體降解劑（SERD）elacestrant的3期臨床試驗結果。最新試驗結果顯示，在接受過CDK4/6抑制劑治療的患者中，elacestrant單藥療法與標準治療相比，將患者疾病進展或死亡風險降低30%（HR=0.697， 95% CI：0.552，0.880）。在12個月時，elacestrant組患者無疾病進展的可能性為22.3%，標準治療組這一數值為9.4%。

此外，在攜帶ESR1突變的患者亞群中（這些患者對內分泌療法更容易產生耐藥性），elacestrant表現出更好的療效，與標準治療相比，將患者疾病進展或死亡風險降低45%。

▲Elacestrant分子結構式（圖片來源：Aethyta, Public domain, via Wikimedia Commons）

Carrick Therapeutics公司公布了其潛在“first-in-class”CDK7抑制劑samuraciclib，與選擇性雌激素受體降解劑fulvestrant聯用，治療經治HR陽性，HER2陰性晚期乳腺癌患者的最新結果。臨床前研究顯示，抑制CDK7活性可以激活p53抑癌信號通路，從而控制腫瘤的生長。

最新試驗結果顯示，在接受過CDK4/6抑制劑治療的25名HR陽性，HER2陰性晚期乳腺癌患者中，24周時的臨床獲益率為36%。值得一提的是，在TP53基因中沒有有害突變的患者中，這一療法的臨床獲益尤為明顯，在攜帶野生型TP53基因的19名患者中，中位無進展生存期為32周，而攜帶突變型TP53基因的6名患者中，中位無進展生存期為7.9周。

諾華（Novartis）公司公布了其PIK3抑制劑Piqray（alpelisib）治療HR陽性， HER2陰性經治乳腺癌患者的2期臨床試驗的最新結果，40%的HR陽性，HER2陰性乳腺癌患者攜帶PIK3CA基因突變，這與預后不良相關。

試驗結果顯示，在適合接受CDK4/6抑制劑治療，曾接受化療或內分泌療法治療的患者中，接受Piqray治療的患者在6個月時無進展生存率為48.7%（95% CI: 39.3%-58.2%）。

HER2陽性乳腺癌

阿斯利康和第一三共公布了重磅HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）Enhertu作為2線療法，治療經治HER2陽性乳腺癌患者的3期臨床試驗亞組分析結果。此前，雙方已經公布Enhertu達到試驗的主要終點，與活性對照ADC相比，將患者疾病進展或死亡風險降低72%（HR=0.28，95% CI，0.22-0.37）。

最新的亞組分析顯示在不同預先指定的患者亞組中，Enhertu均表現出良好的療效。比如，在基線時攜帶腦轉移瘤的患者中，Enhertu與活性對照相比，將患者疾病進展或死亡風險降低75%。Enhertu組的中位無進展生存期為15個月，活性對照組為3個月。其它亞組數據請見下圖。

▲Enhertu二線治療HER2陽性乳腺癌患者的亞組療效分析數據（圖片來源：參考資料[2]）

Merus公司公布了其同時靶向HER2和HER3受體的雙特異性抗體zenocutuzumab，與trastuzumab和vinorelbine聯用，治療難治性HER2陽性/擴增乳腺癌患者的最新臨床試驗結果。Zenocutuzumab通過同時與HER2和HER3受體結合，阻止HER2和HER3形成二聚體，從而阻斷神經調節蛋白（neuregulin）的信號傳導。此外，這種抗體還具有增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）的作用，從而提高免疫細胞對腫瘤的殺傷。

▲Zenocutuzumab的作用機理（圖片來源：Merus公司官網）

最新臨床試驗結果顯示，在平均接受過5種前期療法的37名可評估患者中，在第24周時，臨床獲益率（包括完全緩解，部分緩解和疾病穩定超過24周）為49%（18/37）。其中10名患者獲得確認緩解，包括2名完全緩解患者。

中位無進展生存期為5.5個月，估計12個月和24個月總生存率為73%和61%。

三陰性乳腺癌

第一三共和阿斯利康公布了靶向TROP2的ADC療法datopotamab deruxtecan在1期臨床試驗中治療三陰性乳腺癌患者隊列的最新結果。在接受標準治療后疾病進展的三陰性乳腺癌患者中，datopotamab deruxtecan達到34%的客觀緩解率（15/44），其中包括14名確認完全緩解/部分緩解，另有17名患者在中位隨訪時間為7.6個月時疾病穩定。截至2021年7月30日，疾病控制率為77%。

在未接受過基于拓撲異構酶1抑制劑的ADC治療的27名患者亞組中，datopotamab deruxtecan的客觀緩解率為52%。具體數據請見下圖。

圖片來源：參考資料[3]

Infinity Pharmaceuticals公司公布了其潛在“first-in-class”巨噬細胞重編程療法eganelisib，與atezolizumab和白蛋白紫杉醇聯用，一線治療三陰性乳腺癌患者的2期臨床試驗結果。Eganelisib是一款潛在“first-in-class”PI3K-γ抑制劑。它可以通過將腫瘤微環境中的巨噬細胞和髓源性抑制細胞（MDSCs）重新編程，將腫瘤微環境從免疫抑制轉變為免疫激活，從而增強免疫細胞的抗腫瘤活性。

▲Eganelisib的作用機制（圖片來源：Infinity Pharmaceuticals公司官網）

試驗結果顯示，在44名可評估患者中，92.8%攜帶PD-L1陽性腫瘤的患者觀察到腫瘤縮小，85.2%攜帶PD-L1陰性腫瘤的患者觀察到腫瘤縮小。

PD-L1陽性腫瘤患者疾病控制率為92.8%，其中完全緩解率為14.3%，部分緩解率為57.1%，中位無進展生存期為11.0個月；PD-L1陰性腫瘤患者疾病控制率為81.4%，部分緩解率為48.1%，中位無進展生存期為7.3個月。這些數值與atezolizumab和白蛋白紫杉醇雙聯療法相比均有所改善。

▲Eganelisib三聯療法的臨床試驗結果（圖片來源：Infinity Pharmaceuticals公司官網）

參考資料：

[1] Arvinas and Pfizer Announce PROTAC® Protein Degrader ARV-471 Continues to Demonstrate Encouraging Clinical Benefit Rate in Patients with Locally Advanced or Metastatic ER+/HER2- Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-protacr-protein-degrader-arv-471

[2] DESTINY-Breast03 data presented at SABCS 2021 showed AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu demonstrated a similar benefit in patient subgroups, including those with stable brain metastases, when compared to T-DM1. Retrieved December 10, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/enhertu-additional-analyses-further-reinforce-ground-breaking-efficacy-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer.html

[3] Datopotamab Deruxtecan Continues to Show Promising Durable Response and Disease Control in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211207_E2.pdf

[4] Positive EMERALD Trial Results for Elacestrant Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2021. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.radiuspharm.com/news-releases/news-release-details/positive-emerald-trial-results-elacestrant-presented-san-antonio

[5] Novartis data highlight efficacy of Piqray® in HR+/HER2- metastatic breast cancer with a PIK3CA driver mutation immediately post-CDK4/6i. Retrieved December 10, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-data-highlight-efficacy-piqray-hrher2-metastatic-breast-cancer-pik3ca-driver-mutation-immediately-post-cdk46i

[6] Intensity Therapeutics Reports Promising Early Efficacy Results Using INT230-6 as a Monotherapy or in Combination with Pembrolizumab in Metastatic Breast Cancer at the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®. Retrieved December 10, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/intensity-therapeutics-reports-promising-early-efficacy-results-using-int230-6-as-a-monotherapy-or-in-combination-with-pembrolizumab-in-metastatic-breast-cancer-at-the-2021-san-antonio-breast-cancer-symposium-301442033.html

[7] Encouraging Updated Data from Phase 2 MARIO-3 TNBC Trial Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211210005066/en/Encouraging-Updated-Data-from-Phase-2-MARIO-3-TNBC-Trial-Presented-at-2021-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium

[8] Merus Presents Updated Analysis of Zenocutuzumab, Trastuzumab, and Vinorelbine in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer at the San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/10/2350025/37568/en/Merus-Presents-Updated-Analysis-of-Zenocutuzumab-Trastuzumab-and-Vinorelbine-in-Patients-with-HER2-Metastatic-Breast-Cancer-at-the-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium.html