Senti Bio公布最新進展 下一代CAR-NK療法挑戰AML早期數據喜人

文章來源：醫藥魔方Pro

作者：白露

盡管工程細胞療法已經徹底改變了血癌的治療，但對于某些類型癌癥來說，精確選擇正確靶點殺死癌細胞的同時保留健康細胞仍是一項挑戰。例如，急性髓系白血病（AML）的CAR細胞療法由于缺乏在AML白血病干細胞和未成熟白血病母細胞亞群中穩定表達的單一靶抗原，以及真正的AML特異性靶抗原（目前的靶抗原也在健康組織上表達，可能導致off-tumor毒性）而陷入困境。

現在，Senti Bio開發的用于AML的現貨型CAR-NK細胞療法SENTI-202已經獲得很有希望的早期數據。該公司使用一種被稱為“邏輯門控基因回路”的技術來設計CAR-NK細胞，以靶向表達FLT3或CD33的AML細胞。在小鼠模型實驗中，這些細胞提高了對AML的殺傷能力，同時識別EMCN蛋白的CAR結構確保免疫療法不會誤傷健康細胞。Senti將在今年12月美國血液學會（ASH）年會上報告這一結果。

具體來說，為了最大限度地清除AML腫瘤并減少組織外毒性，Senti利用專有的生物信息學配對的抗原發現平臺，來確定使用OR和NOT邏輯門控CAR基因電路方法靶向AML腫瘤相關抗原和健康組織抗原的最佳組合。SENTI-202是將FLT3 OR CD33與EMCN NOT門控基因回路結合起來，旨在廣泛靶向FLT3和/或CD33表達的AML腫瘤細胞（包括白血病干細胞和未成熟白血病母細胞亞群），而非健康造血干細胞（HSC）。

體外研究顯示，在幾種白血病細胞系中，FLT3 OR CD33 CAR-NK細胞在殺死癌癥方面優于FLT3或CD33單靶點CAR-NK細胞的殺傷作用。研究人員在ASH摘要中稱，新型CAR-NK細胞對原發性AML患者樣本顯示出顯著的細胞毒性，并顯著降低攜帶異種移植癌的AML小鼠模型腫瘤負擔，提高其存活率。同時靶向FLT3和CD33的策略將產生更強大的協同抗腫瘤效應，導致更持久的緩解，并降低因單一抗原逃逸而復發的風險。

對于設計用于降低脫靶毒性的NOT邏輯門控成分，研究小組選擇了一種在高達76%的健康HSC上表達，但在AML細胞上不表達的表面抗原EMCN。他們制造了一種具有抑制免疫活性能力的抑制性CAR。

體外研究顯示，一種EMCN特異性抑制的CAR保護了高達67%的同時表達FLT3和EMCN的細胞，使其免受FLT3靶向激活CAR的誤傷。

研究人員還將FLT3細胞與EMCN表達或不表達的細胞混合，以模擬健康細胞和AML細胞。他們發現，NOT邏輯門控的CAR-NK細胞優先殺死不表達EMCN的FLT3細胞。

ASH會議上的SENTI-202 CAR-NK數據是Senti的OR 和NOT門控基因回路的首個完整概念驗證數據集，其支持該技術可能實現“增強的更廣譜癌癥靶向性，同時限制off-tumor毒性”的想法。

SENTI-202是SENTI平臺上出現的首批項目之一。該公司還在開發被設計靶向GPC3用于治療肝癌的SENTI-301，以及用于結直腸癌的CAR-NK細胞療法SENTI-401。

這項基因回路技術已經吸引了大型制藥公司的興趣。今年1月，Senti Bio在拜耳風險投資部門領投的B輪融資中籌集了1.05億美元。4月，該公司又與羅氏專注基因療法的子公司Spark Therapeutics達成合作，Senti有望獲得總額超過6.45億美元的首付款、期權費和里程金。其將負責合成啟動子的設計、構建和測試，Spark將獲得一定數量合成啟動子的獨家許可。

參考資料：

1# ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models（來源：FIERCE Biotech）

2# 2799 FLT3 OR CD33 NOT EMCN Logic Gated CAR-NK Cell Therapy (SENTI-202) for Precise Targeting of AML（來源：ASH）