基因電路CAR-NK細胞療法展現出白血病治療潛力

編譯丨newborn

工程細胞療法已經徹底改變了血液癌癥的治療，但對于某些疾病類型來說，精確選擇正確的靶點殺死癌細胞同時保留健康細胞仍然是一項挑戰。現在，Senti Bio公司已經有了很有希望的早期數據：來自該公司基因電路平臺開發的CAR-NK（自然殺傷）細胞療法可能解決這一問題，并為急性髓性白血病（AML）提供一種即用型細胞治療選擇。

Senti Bio公司使用一種被稱為“邏輯門控基因電路”的技術來設計CAR-NK細胞，以靶向表達FLT3或CD33的AML細胞。在小鼠模型中，這些CAR-NK細胞提高了對AML的殺傷能力，而識別內皮粘蛋白（EMCN）的CAR結構引導這款細胞免疫療法遠離健康細胞。Senti Bio公司將在今年美國血液學會（ASH）年會上報告這一發現。

Senti Bio公司使用邏輯門控基因電路構建CAR-NK細胞，可以識別多個靶點，激活治療或沉默。該公司科學家認為，這項技術在設計用于AML的CAR細胞療法方面可能會派上用場。這是因為該疾病缺乏一種在AML白血病干細胞和未成熟白血病母細胞中充分表達的單一靶抗原。此外，據Senti Bio公司稱，AML的已知靶點都不是這一血液癌癥所獨有的。

Senti Bio是Fierce Biotech發布的《2018年全球最強生物技術初創公司TOP15》的上榜公司，將FLT3 OR CD33門基因電路與一種稱為EMCN NOT門的電路結合起來，應用于一種即用型CAR-NK細胞療法SENTI-202。

對于OR門部分，Senti Bio設計了一個激活CAR結構來連接能夠識別在AML細胞中表達的FLT3和CD33的抗體片段。通過靶向2種腫瘤相關抗原，OR門限制了工程化CAR-NK細胞無法識別癌細胞的可能性。

在實驗室測試中，針對多種白血病細胞系，這款FLT3 OR CD33 CAR-NK細胞在殺死癌細胞方面優于靶向FLT3或CD33的單靶點CAR-NK細胞。Senti Bio研究人員在ASH摘要中稱，在攜帶癌癥異種移植物的AML小鼠模型中，這款新型CAR-NK細胞“對原發性AML患者樣本顯示出顯著的細胞毒性，并顯著降低腫瘤負擔，提高小鼠存活率”。

Senti Bio研究團隊表示，“我們相信同時靶向FLT3和CD33的策略將產生更強大的協同抗腫瘤效應，導致更持久的緩解，并降低因單一抗原逃逸而復發的風險”。

對于設計用于降低脫靶（off-target）毒性的NOT門組件，Senti Bio研究團隊選擇了EMCN，這是一種細胞表面抗原，在高達76%的健康造血干細胞上表達，但在AML細胞上不表達。研究團隊制造了一種具有抑制免疫活性的抑制性CAR。在實驗室測試中，其中一種EMCN特異性抑制性CAR構建體保護了高達67%的同時表達FLT3和EMCN的細胞，使其不受FLT3靶向激活CAR的影響。

研究人員還將表達或不表達EMCN的FLT3細胞混合，以模擬健康細胞和AML細胞。他們發現，這款NOT邏輯門控CAR-NK細胞能優先殺死不表達EMCN的FLT3細胞。

Senti Bio由生物醫學工程領域杰出科學家團隊創建，其首席執行官Tim Liu是一位從電子工程和計算機專業跨界醫藥的麻省理工學院研究人員。該公司的基因電路技術已吸引了大型制藥公司的興趣。今年1月，該公司在拜耳風險投資部門領導的B輪融資中籌集了1.05億美元。

今年4月，羅氏基因治療部門Spark Therapeutics與Senti Bio簽署了一份價值6.45億美元的合作協議，將基因電路應用于針對中樞神經系統、眼睛或肝臟的基因療法。

ASH會議上的SENTI-202 CAR-NK數據標志著Senti Bio公司OR門和NOT門基因電路的第一個完整的概念驗證數據集，相關數據支持了這樣一種設想：基因電路技術可實現“增強的更廣譜癌癥靶向性，同時限制腫瘤毒性”。

SENTI-202是Senti Bio公司平臺上誕生的首批項目之一。該公司還正在開發SENTI-301以及SENTI-401，前者通過靶向GPC3治療肝癌，后者是一種用于治療結直腸癌的CAR-NK細胞療法。

參考來源：ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models