CDE發(fā)布生物標(biāo)志物指導(dǎo)原則 新藥研發(fā)有了“守護(hù)神”

生物標(biāo)志物對(duì)于新藥研發(fā)到底有多重要？

一項(xiàng)針對(duì)2011~2020年間臨床開(kāi)發(fā)成功率和影響成功率因素的研究顯示，1779家公司的9704個(gè)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，“使用生物標(biāo)志物對(duì)患者預(yù)先進(jìn)行篩選的藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目最終獲批的成功率達(dá)到15.9%，是未使用生物標(biāo)志物的項(xiàng)目的2倍以上。生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選的作用在II期臨床試驗(yàn)階段尤為明顯，將II期臨床項(xiàng)目成功進(jìn)入III期的比例從28.3%提高到46.3%。”

隨著12月7日，CDE發(fā)布《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》，快速轉(zhuǎn)型升級(jí)中的中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)又將迎來(lái)一場(chǎng)標(biāo)志性的改變……

01 監(jiān)管接軌科學(xué)

“Biomarker，將在新藥研發(fā)中發(fā)揮重大作用，需要整體、前瞻的設(shè)計(jì)。對(duì)快速轉(zhuǎn)型升級(jí)中的中國(guó)新藥行業(yè)更是如此。”普瑞基準(zhǔn)創(chuàng)始人、CEO季序我在CDE文件發(fā)布的當(dāng)天發(fā)在朋友圈的評(píng)價(jià)。

事實(shí)上，同CDE每次發(fā)布接軌ICH指導(dǎo)原則的意義一樣，都是從監(jiān)管層面針對(duì)創(chuàng)新藥審評(píng)審批與國(guó)際接軌的一個(gè)重要舉措。

首先這一文件對(duì)生物標(biāo)志物的定義、分類(lèi)、開(kāi)發(fā)、臨床應(yīng)用等做出了明確。

關(guān)于生物標(biāo)志物的定義，CDE在文件中明確：

生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)，反映生理或病理過(guò)程，以及對(duì)暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)。

生物標(biāo)志物的檢測(cè)可廣泛地應(yīng)用于病人的篩查、診斷、臨床研究、指導(dǎo)用藥、預(yù)后等領(lǐng)域。

關(guān)于生物標(biāo)志物的分類(lèi)，文件根據(jù)根據(jù)功能特點(diǎn)的不同，將與藥物研發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)志物分為了六種類(lèi)型：診斷性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物、藥效學(xué)生物標(biāo)志物、安全性生物標(biāo)志物、監(jiān)測(cè)性生物標(biāo)志物。并舉例說(shuō)明了各個(gè)生物標(biāo)志物的作用，譬如，通過(guò)采用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的富集研究設(shè)計(jì)，可精準(zhǔn)篩選出潛在獲益的患者人群開(kāi)展臨床試驗(yàn)。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因之一，在ALK抑制劑臨床研發(fā)中采用富集設(shè)計(jì)，選擇具有ALK融合基因的晚期NSCLC患者作為研究人群開(kāi)展研究，可極大提高研發(fā)效率。

“這是CDE從監(jiān)管層面建立起的分類(lèi)框架”，季序我指出，此前，對(duì)生物標(biāo)志物的定義、分類(lèi)等從科學(xué)角度有明確的界定，此次政策出臺(tái)，給出了監(jiān)管角度的界定，表明了CDE對(duì)生物標(biāo)志物的重視。監(jiān)管努力與科研的前沿接軌，在早期臨床試驗(yàn)階段，甚至在臨床前研究階段，就有必要去探索生物標(biāo)志物，去做前瞻性、系統(tǒng)性的規(guī)劃， “總體來(lái)說(shuō)，監(jiān)管部門(mén)現(xiàn)在是鼓勵(lì)藥企在早期臨床階段的時(shí)候，就去開(kāi)展生物標(biāo)志物的探索研究。”

“開(kāi)發(fā)的流程也完全透明了。”一位診斷行業(yè)內(nèi)人士透露，CDE規(guī)范了生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)時(shí)機(jī)以及開(kāi)發(fā)流程也是將伴隨診斷的開(kāi)發(fā)流程透明化。

另一個(gè)方面，CDE在文件中還明確表示“不僅在藥物臨床研發(fā)階段探索和研究生物標(biāo)志物，還應(yīng)在藥品上市后繼續(xù)開(kāi)展探索和研究，發(fā)揮其在藥物全生命周期中的作用，精準(zhǔn)治療人群，控制患者安全性風(fēng)險(xiǎn)。” “從科學(xué)上來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)非常自然的事情。”季序我直言。例如，耐藥是腫瘤藥物不可回避的問(wèn)題，而通過(guò)把“組學(xué)+生物信息”的手段引入已上市藥物的真實(shí)世界研究，可以獲得對(duì)耐藥機(jī)制更深刻的理解，甚至發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，將會(huì)有助于藥企進(jìn)行后續(xù)研發(fā)，例如合理的藥物聯(lián)用的開(kāi)發(fā)，充分挖掘藥物的臨床價(jià)值。同樣的邏輯也可能適用于尋找藥物安全性的生物標(biāo)志物。

此外，在文件的第10頁(yè)“預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的應(yīng)用”部分，CDE也明確指出“在抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)應(yīng)用預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物篩選出最有可能從治療中獲益的優(yōu)勢(shì)人群開(kāi)展研究，是提高研發(fā)成功率的重要方法。”索元生物CFO陳紀(jì)正指出，這也是CDE發(fā)布這一指導(dǎo)原則的目標(biāo)，即鼓勵(lì)藥企應(yīng)用生物標(biāo)志物來(lái)提高研發(fā)成功率。

02 新藥研發(fā)“守護(hù)神”

一款新藥從靶點(diǎn)確立到最終成藥上市需要花費(fèi)十余年漫長(zhǎng)的研發(fā)過(guò)程與上十億美金的投入，并且存在很高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)入臨床I期的新藥最終成功上市的比例較低，如何提高新藥研發(fā)的成功率是全球的醫(yī)藥研發(fā)公司不斷追求的目標(biāo)。

在新藥開(kāi)發(fā)中引入生物標(biāo)志物，能夠有效的提升藥物研發(fā)成功率，已成為新藥研發(fā)的共識(shí)。

在BIO與Informa Pharma Intelligence和QLS Advisors聯(lián)合發(fā)布的《2011~2020年間臨床開(kāi)發(fā)成功率和影響成功率因素》報(bào)告中，對(duì)1779家公司的9704個(gè)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，通過(guò)生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選與臨床開(kāi)發(fā)的藥物成功率明顯高于沒(méi)有生物標(biāo)志物的藥物研發(fā)。

從新藥研發(fā)成功率來(lái)看，使用生物標(biāo)志物對(duì)患者預(yù)先進(jìn)行篩選的藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目最終獲批的成功率達(dá)到15.9%，是未使用生物標(biāo)志物的項(xiàng)目的2倍以上。生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行篩選的作用在II期臨床試驗(yàn)階段尤為明顯，將II期臨床項(xiàng)目成功進(jìn)入III期的比例從28.3%提高到46.3%。

數(shù)據(jù)來(lái)源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）與Informa Pharma Intelligence聯(lián)合發(fā)布的《2011-2020年臨床研發(fā)成功率及其貢獻(xiàn)因素》報(bào)告

陳紀(jì)正對(duì)此表示認(rèn)同，“通過(guò)開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物引導(dǎo)藥物研發(fā)將有效提高藥物研發(fā)的成功率。”First in class藥物從臨床1期到最終順利上市，生物標(biāo)志物發(fā)揮著重要作用，“有生物標(biāo)志物的FIC藥物成功率是沒(méi)有生物標(biāo)志物的一倍多。

雖然使用生物標(biāo)志物在臨床III期試驗(yàn)中的成功率可以達(dá)到68.2%，但是找到正確的藥物基因組生物標(biāo)志物并不容易，這也導(dǎo)致在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中大部分臨床試驗(yàn)未能使用生物標(biāo)志物。弗若斯特沙利文出具的行業(yè)研究報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，使用生物標(biāo)志物的臨床試驗(yàn)在臨床I、II、III期試驗(yàn)中的占比分別為9.38%、3.02%及6.69%，意味著在臨床III期試驗(yàn)中約超過(guò)93%的試驗(yàn)未使用生物標(biāo)志物。

數(shù)據(jù)來(lái)源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）與Informa Pharma Intelligence聯(lián)合發(fā)布的《2011-2020年臨床研發(fā)成功率及其貢獻(xiàn)因素》報(bào)告，弗若斯特沙利文整理分析；NDA：提交新藥上市申請(qǐng)；BLA：生物制品上市申請(qǐng)。

而很多沒(méi)有生物標(biāo)志物或沒(méi)有找到正確生物標(biāo)志物的新藥在臨床研究中因?yàn)槲茨苓_(dá)到預(yù)設(shè)療效，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗，而這些失敗的藥物通過(guò)尋找新的、正確的生物標(biāo)志物進(jìn)而找出藥敏性人群，進(jìn)而大幅提升臨床試驗(yàn)成功率，實(shí)現(xiàn)“死藥回生”。易瑞沙（吉非替尼）是當(dāng)前治療惡性腫瘤常用的靶向藥物，但實(shí)際上，易瑞沙初始的臨床III期也曾失敗，彼時(shí)阿斯利康并未找到生物標(biāo)志物，而最終由哈佛大學(xué)的兩家實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)EGFR突變是易瑞沙的生物標(biāo)志物，從而誕生了肺癌明星藥。

然而，尋找正確有效的生物標(biāo)志物也并非易事。

“大部分首創(chuàng)新藥的研發(fā)會(huì)將靶點(diǎn)作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞株試驗(yàn)得到預(yù)期內(nèi)的結(jié)果。但生物信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性及人體和動(dòng)物或單一細(xì)胞株的巨大差異，可能導(dǎo)致這些預(yù)期結(jié)果未能在人體臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。”陳紀(jì)正解釋?zhuān)斑@說(shuō)明生物標(biāo)志物未見(jiàn)得是藥物靶標(biāo)本身，比如輝瑞研發(fā)的cMet激酶抑制劑克唑替尼，針對(duì)cMet擴(kuò)增的腫瘤未有很顯著的療效。但幸好克唑替尼被發(fā)現(xiàn)在很少見(jiàn)的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中療效異常顯著。”正確生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)讓輝瑞將ALK作為生物標(biāo)志物指導(dǎo)克唑替尼治療這一小部分肺癌病人。由于其效果顯著，F(xiàn)DA在克唑替尼臨床二期試驗(yàn)完成后即批準(zhǔn)該藥上市。

對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企而言，生物標(biāo)志物在新藥研發(fā)中重要意義的也正在逐漸被認(rèn)清。“過(guò)去國(guó)內(nèi)大部分平臺(tái)做都在做me-too/me-better，可以直接用已被發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，因此國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)開(kāi)發(fā)新的生物標(biāo)志物的重要性及難度的理解可能就沒(méi)那么深刻，但隨著中國(guó)出現(xiàn)做更多真正的FIC藥物的企業(yè)，將會(huì)更加重視生物標(biāo)志物的研究。”陳紀(jì)正表示。

的確，生物標(biāo)志物在藥物開(kāi)發(fā)中的重要性越來(lái)越被行業(yè)重視，尤其是腫瘤領(lǐng)域。季序我指出，可以明顯看到產(chǎn)業(yè)當(dāng)前的趨勢(shì)是，越來(lái)越多創(chuàng)新藥公司意識(shí)到生物標(biāo)志物對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)的重要性，在新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)積極研究和探索生物標(biāo)志物，并且從過(guò)去的follow已知生物標(biāo)志物（目前大部分由跨國(guó)藥企研究發(fā)現(xiàn)），逐漸開(kāi)啟創(chuàng)新實(shí)踐，尋找全新、“原研”的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)源頭創(chuàng)新。