實力靶點HER3：家族異類 卻有異稟

作者：拾貝

人表皮受體(HER)蛋白屬于受體酪氨酸激酶家族，在正常細胞和腫瘤細胞中均發(fā)揮作用。該家族由四個高度同源的成員組成，EGFR (ERBB1/HER1)、HER2 (ERBB2)、HER3 (ERBB3) 和HER4 (ERBB4)。每個成員都由與配體結(jié)合的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域和C端尾部組成^[1]。

當配體（表皮生長因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白等）與胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合時，細胞信號傳導啟動。在正常情況下，這些受體介導細胞分裂、遷移、存活和器官發(fā)育。EGFR家族成員發(fā)生突變時，其產(chǎn)生的異常信號傳導刺激細胞存活和生長，與癌癥進展相關(guān)。尤其是EGFR和HER2，這兩個受體被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細胞中均有過表達或異常表達，因此針對這兩個受體的研究較多，目前已經(jīng)有多種靶向此兩種受體的單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑上市^[2]。

HER3：EGFR家族里的“異類”

EGFR受體發(fā)揮作用主要機制是與自身或家族其他成員形成同源或異源二聚體，然后激活下游信號通路。當在靜息狀態(tài)時，HER受體以無活性單體形式存在，形成二聚體有關(guān)的結(jié)構(gòu)被折疊在單體分子內(nèi)部從而阻礙二聚體的形成；當受體與配體結(jié)合時，相關(guān)結(jié)構(gòu)變構(gòu)后受體被激活，和其他受體結(jié)合形成同源或異源二聚體，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶/磷酸化酶活性增強，促進下游信號蛋白的募集，從而啟動不同的信號級聯(lián)反應^[2]。

HER3可以說是HER家族的“另類”成員。首先，它沒有或幾乎沒有胞內(nèi)酪氨酸激酶活性。它的激酶活性比完全激活的EGFR弱1000倍^[3-4]。其次，其配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG-1）和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 2（NRG-2），并且配基活化后HER3不能形成同源二聚體，只能與另一受體形成異源二聚體來誘導下游C端磷酸化。

HER3優(yōu)選的二聚伙伴是EGFR和HER2，其次是HER4（圖 1）。HER3還可與一些非EGFR家族受體形成二聚體，包括MET因子受體和FGFR2 ^[5-6]。11個HER3酪氨酸磷酸化位點中有6個是PI3K的直接結(jié)合位點，使得HER3成為PI3K/蛋白激酶 B (AKT) 信號傳導的強激活劑，這一信號通路對癌細胞存活發(fā)揮重要作用^[7-9]。HER3還激活MAPK信號傳導，刺激細胞增殖。

HER3在癌癥中過表達且促進腫瘤耐藥的發(fā)生

HER3在各種癌癥中普遍表達，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌和胰腺癌^[10-11]。且其高表達也與疾病進展和/或預后不良有關(guān)^[12-13]。與其他EGFR家族成員相比，HER3單獨過表達時并不致癌^[14]。但HER2：HER3異源二聚體在所有可能的EGFR家族二聚體中具有最高的轉(zhuǎn)化能力 ^[15-16]。二聚體優(yōu)越的致癌能力使HER3在HER2介導的多種類型的癌癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

此外，HER3過表達會對多種治療藥物產(chǎn)生耐藥性。研究表明HER2：HER3介導的信號轉(zhuǎn)導與EGFR酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)、吉非替尼在頭頸癌和乳腺癌中的耐藥性相關(guān) ^[17-18]。在結(jié)直腸癌中，HER3配體，NRG1，以及HER2:HER3二聚物的增加使患者對EGFR抗體西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥。另外，HER3表達也可導致激素治療耐藥。

單克隆抗體和小分子TKIs目前已成為多種EGFR、HER2表達腫瘤必不可少的治療手段。由于激酶活性較低，HER3靶點長期未引起重視。近年來，隨著HER3在腫瘤進展和耐藥中的重要性逐漸顯現(xiàn)，HER3越來越受到人們的關(guān)注。

而然，靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)并不順利，失敗率高達（52%，16/31），至今無新藥獲批上市。主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒有合適的反映患者HER3激活與否的Biomarker（無法實現(xiàn)有效的患者篩選），進而給藥物研發(fā)帶來非常大的困難^[19]。

面對屢屢失敗，安進（patritumab）、AstraZeneca（sapitinib、KTN3379）、諾華（elgemtumab）、羅氏（lumretuzumab）等跨國藥企均終止了各自管線中HER3靶向藥物的開發(fā)。但仍有企業(yè)將該靶點藥物推向了臨床。經(jīng)檢索醫(yī)藥魔方Nextpharma數(shù)據(jù)庫，在研產(chǎn)品涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物、細胞療法、癌癥疫苗等新型療法。

全球進展最快的HER3雙抗

目前全球范圍內(nèi)處于臨床研究階段的HER3雙靶點雙特異性抗體僅為SI-B001和MCLA-128，包含HER3靶點的雙抗藥物競爭格局如下表所示：

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma

百利天恒藥業(yè)開發(fā)的SI-B001是全球范圍內(nèi)基于HER3靶點進展最快的雙特異性抗體，也是全球首個進入臨床的HER3×EGFR雙抗。它可同時結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體。從而在抑制EGFR×EGFR同源二聚體驅(qū)動的腫瘤生長轉(zhuǎn)移的同時，通過抑制EGFR×HER3異源二聚體阻斷腫瘤的逃逸與耐藥，獲得更好的ErbB家族信號通路抑制效果，殺傷EGFR基因驅(qū)動的腫瘤細胞，實現(xiàn)更強更持久的腫瘤殺傷效果。

截至2021年9月9日，SI-B001已完成49例患者的給藥。SI-B001安全性較好，不良反應大多較輕微。初步的臨床試驗結(jié)果顯示，SI-B001在EGFR/ALK 野生型NSCLC的肺鱗癌后線（中位4線）治療中表現(xiàn)出積極的療效，DCR為87.50%（7/8），PR為12.50%（1/8）；NSCLC 2線化療藥物多西他賽的歷史數(shù)據(jù)，DCR為48.54%（50/103），其中PR為5.82%（6/103）。

由前文可知，NRG-1是與HER3結(jié)合的配體，NRG1基因重排產(chǎn)生的融合蛋白主要保留活性EGF樣結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與HER3結(jié)合導致HER3-HER2的二聚化，通過PI3K-AKT途徑激活下游信號傳導。NRG1基因融合是在胰腺癌和肺腺癌在內(nèi)的多種癌癥中發(fā)現(xiàn)的致癌驅(qū)動因素。

Merus開發(fā)的zenocutuzumab（MCLA-128）是全球首個進入臨床的HER3×HER2雙抗。該抗體的一個臂與HER2受體結(jié)合，另一個臂有效阻斷HER3與其配體NRG1或NRG1融合蛋白相互作用。從而發(fā)揮抗NRG1陽性腫瘤療效。

代號為eNRGy的I/II期研究共納入了61例NRG1陽性胰腺、NSCLC及其他腫瘤患者。2021 ASCO大會公布的數(shù)據(jù)顯示，45例療效可評估患者的ORR為29%。NRG1融合陽性胰腺癌患者ORR為42%，NRG1融合陽性NSCLC患者ORR為25%。

首款步入臨床的HER3 ADC藥物

全球約25%-30%的肺癌患者存在EGFR激活突變，據(jù)估計，所有原發(fā)性NSCLC腫瘤中約有83%表達HER3蛋白，這可能與腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、存活率降低和對標準治療藥物耐藥有關(guān)。

第一三共開發(fā)的Patritumab deruxtecan（U3-1402）是一種first-in-class的下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向HER3的全人源免疫球蛋白G1單克隆抗體patritumab、穩(wěn)定的可裂解四肽Linker 和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（依沙替康衍生物）組成。

2021 ASCO大會上，第一三共公布了U3-1402治療存在EGFR突變和EGFR TKI經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的I期U31402-A-U102研究數(shù)據(jù)。入組患者此前中位治療線為4線，全都接受過TKI治療，86%曾接受奧希替尼治療。中位隨訪10.2個月時，經(jīng)BICR評估，U3-1402（5.6 mg/kgIV Q3W）ORR為39%，1例CR，21例PR，19例SD。

此外，U3-1402在EGFR TKI耐藥患者中顯示出抗腫瘤活性。23例已知EGFR相關(guān)耐藥 (不包括T790M)患者經(jīng)證實的ORR為35%，13例EFGR非依賴性耐藥患者ORR為46%。21例耐藥機制不明患者ORR為38%。

基于以上數(shù)據(jù)的支持，第一三共新開了U3-1402治療接受EGFR TKI和鉑類化療后疾病進展且存在EGFR突變NSCLC患者的全球性、關(guān)鍵II期臨床研究(NCT04619004)。此外，U3-1402單藥或聯(lián)合奧希替尼用于未接受鉑類化療，經(jīng)奧希替尼單藥治療后疾病進展且存在EGFR突變NSCLC患者的I期研究(NCT04676477)正在進行中。U3-1402用于HER3表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌(NCT02980341)和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(NCT04479436)的臨床研究也正在進行中。

此外，還有多款靶向HER3的單抗、細胞療法、疫苗處于早期研發(fā)階段。國外企業(yè)Elevation Oncology（seribantumab）、Hummingbird（HMBD-001）、AVEO Pharma（AV-203）、Isu Abxis（barecetamab）以及國內(nèi)的上海生物制品研究所（Anti-HER3 mAb）、英諾邁博（YN04E）均在開發(fā)HER3單抗。其中，上海生物制品研究所開發(fā)的產(chǎn)品已于2019年7月在國內(nèi)獲批臨床。此外，Leucid Bio正在開發(fā)EGFR/HER3/HER2靶向的CAR-T療法LEU-001，Duke University開發(fā)的HER3癌癥疫苗pING-hHER3FL正在開展I期臨床研究。

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