解讀CDE文件《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則》

文丨滴水司南

為指導和規范基因治療產品的臨床試驗，2021年12月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網發布《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則》（成文時間2021年12月1日），自發布之日起實施，本指導原則針對基因治療長期隨訪臨床研究的觀察方法和研究設計進行討論，著重闡述了基因治療長期隨訪臨床研究的觀察目的、考慮要素、設計實施以及不同基因治療產品的特殊考慮等相關要求，在為該類產品開展長期隨訪臨床研究提供技術指導，確保及時收集遲發性不良反應的信號，識別并降低這類風險，同時獲取這類產品長期安全性和有效性的信息。

本文為大家梳理了基因治療產品長期隨訪臨床研究內容并結合自己的解讀與大家分享。

PART 01.國內外基因治療產品長期隨訪政策簡介

盡管基因療法在治愈疾病方面具有極大潛力，但它也會對人體帶來長期或永久性影響，接受基因治療的患者出現遲發性不良反應的風險可能會增加，如基因治療產品的活細胞的生物學特性的變化在體內長期存在，可能增加不可預測的風險。為了評估和降低這類風險，并了解治療效果隨時間延長的變化，有必要對參加基因治療臨床試驗的受試者開展長期隨訪。

目前，美國FDA和歐盟EMA均已發布相關技術指導原則，經查詢歐盟EMA于2008年發布的《Guideline On Safety And Efficacy Follow-Up-Risk Management Of Advanced Therapy Medicinal Products》和2009年發布《Guideline On Follow-Up Of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products》指南，為申辦方提供了基于基因治療的風險概況，考量長期隨訪的指導性建議。

美國FDA于2020年1月發布的《Long Term Follow-Up After Administration Of Human Gene Therapy Products》，對如何設計長期隨訪研究提出了建議，并對長期隨訪觀測要素、持續時間、數據收集和報告要求等問題提供了指導思路。

考慮到國內尚無相關指導原則對基因治療產品長期隨訪臨床試驗設計進行規范指導，2019年4月，國家藥監局啟動了中國藥品監管科學行動計劃，藥審中心負責實施的“細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究”納入首批研究項目，其中，《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則》是基因治療類藥物技術評價體系的重要內容，有助于引導基因治療類藥物臨床試驗的規范開展，CDE在充分調研國內外同品種研發情況以及相關臨床試驗技術要求基礎上，自2021年1月啟動，2021年6月發布征求意見稿（會稿截止時間2021年7月4日），2021年12月3日，CDE正式發布《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則》，自發布之日起實施。

PART 02.如何考慮制定符合基因治療產品的長期隨訪策略？

基因治療產品長期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發性不良反應，了解基因治療產品在體內的存續情況，從而識別并降低接受基因治療產品的患者的長期風險。

1、長期隨訪的持續時間多長合適？

基因治療作為一種新興的療法，其長期安全性仍是未知的，長期隨訪的持續時間應確保足以觀察到受試者因產品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導致的風險，應不短于遲發性不良反應的預期發生時間。一般而言，針對不同類型的基因治療產品長期隨訪觀察時間建議如下表：

2、遲發性不良反應相關的潛在風險因素評估

在評估基因治療產品的風險因素時，申請人應考慮基因治療產品的特性，同時參考該產品的非臨床和臨床數據以及類似產品的已知數據，申請人應盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發性不良反應風險的數據。包括但不限于以下幾個要素：

3、臨床研究人群相關的潛在風險因素評估

(1) 在設計長期隨訪臨床研究的方案時，應考慮目標受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預期生存期等特征對遲發性不良反應的收集的影響。

(2) 當臨床研究人群的某些特征（如預期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發性不良反應的觀察分析時，會影響長期隨訪觀察在評估和減輕受試者風險方面的效用；

(3) 而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩定的受試者中，通過長期隨訪觀察收集到的評估數據可能更容易分析。

4、長期隨訪的設計實施

(1) 知情同意

1) 內容：需包含長期隨訪研究的目的、研究程序、持續時間、訪視間隔以及研究者、倫理委員會或申辦方的聯系方式等。

2) 注意事項1：當非臨床研究或臨床試驗中發現基因治療產品的風險有所改變時，應及時更新知情同意書并告知受試者。

3) 注意事項2：知情同意書中還應對長期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測等進行說明。

(2) 長期隨訪臨床研究方案設計

1) 內容：應詳細說明受試者的監測計劃，包括訪視時間表、采樣計劃、監測檢查方法以及長期隨訪臨床研究中的目標臨床事件等。

2) 注意事項1：建議申辦方提供一份簡明科學的隨訪記錄指導，供研究者及相關醫務人員（包括研究者以外的醫生和護士）記錄所有觀察結果和與研究相關的所有數據。如果在臨床試驗期間或上市后獲得改變基因治療產品風險的重要信息，應及時修訂隨訪計劃并予以實施。

(3) 長期隨訪實施

1) 在受試者接受基因治療后的5年內（或根據具體產品的風險確定的長期隨訪期內），臨床隨訪應記錄受試者的簡要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關的不良事件信息，新出現、復發或加重的疾病（例如惡性腫瘤、神經系統疾病、免疫原性或自身免疫類疾病、感染、甚至死亡等）及相關體格和實驗室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時，盡可能在合適的隨訪時間點采集相關樣本，使用經過驗證的、足夠敏感的方法檢測基因治療產品在體內的持續存在情況并分析相關影響，直至數據表明不再有任何風險。如隨訪過程中出現疑似與基因治療產品相關的不良事件，應及時根據臨床、實驗室、分子生物學、細胞遺傳學、組織學或HLA分析獲得的證據或深度測序數據等進行相關性的因果分析，必要時提高隨訪頻率或增加隨訪內容。

2) 對于隨訪時間超過5年的基因治療產品（或根據具體產品的風險確定的長期隨訪期內），完成前5年的隨訪后，可通過電話或書面調查問卷等方式，并盡可能采集相關樣本，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結束。如前期隨訪提示產品在體內持續存在，建議觀察至數據表明不再存在任何風險。

參考文獻

[1] http://www.cde.org.cn