克服奧希替尼耐藥 四代EGFR-TKI是機遇還是雞肋？

文章來源：醫藥魔方Med

作者：阿拉蕾

EGFR-TKI是晚期NSCLC的重要治療方式。其中，以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI同時靶向EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，并對CNS病灶療效確切，臨床應用不斷增加。目前，奧希替尼已獲批用于EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線/二線治療，以及EGFR突變陽性NSCLC的術后輔助治療。

國產三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼也已獲NMPA批準。盡管三代EGFR-TKI取得了矚目的臨床療效，但大部分患者仍會在一年左右出現耐藥，耐藥后的治療一直是臨床上的難點。

2021年11月9日，再鼎醫藥與Blueprint簽訂合作，引進兩款四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701，及其若干其他形式）在大中華區開發和商業化的權利，受到領域內的關注。四代主要靶向T790M/C797S突變，它們在克服三代耐藥中能發揮怎樣的作用，讓我們一一道來。

三代EGFR-TKI耐藥機制中C797S突變占比有多少？

三代EGFR-TKI作為一線和二線用藥后的耐藥機制并不完全相同，一線的耐藥機制留有更多空白。總體上，可以分為EGFR依賴性（on-target）和EGFR非依賴（off-target）耐藥，類型包括靶基因突變、旁路激活、組織學轉化。

一線

EGFR依賴性耐藥機制中，C797S/G和L718Q占比較高，G724S、S768I、E709K、L692V等其他基因突變較少 [1]。C797S是EGFR 20外顯子基因，位于EGFR的酪氨酸激酶區，是EGFR蛋白與ATP競爭性靶向抑制劑結合的關鍵位點，作為不可逆EGFR-TKI共價結合位點，該位點突變會影響其與對應蛋白區域的結合 ^[2]。

C797S突變，就是其ATP結合位點797處的半胱氨酸被絲氨酸取代，導致奧希替尼與突變型EGFR之間共價鍵的丟失，阻止奧希替尼與EGFR結合。在奧希替尼一線用藥后的耐藥機制中，C797S突變約占7%，僅次于MET擴增（約占15%），該突變也見于其他三代EGFR-TKI治療后的耐藥 ^[1]。

圖片來自：Front Oncol. 2020; 10: 602762.

EGFR非依賴性耐藥機制中，主要包括MET擴增、HER2擴增、MAPK-PI3K通路激活、組織學轉化等。前面已經提到，MET擴增（~15%）是奧希替尼一線治療后耐藥最常見的原因，也可能是奧希替尼原發耐藥的重要原因。目前仍有約50%的一線治療后耐藥機制不明 ^[1]。

二線

EGFR依賴性耐藥機制中，主要包括：EGFR突變，T790M缺失，EGFR擴增，以及EGF過表達。EGFR突變包括：C797S/G, G796S/R/D, L792F/H/Y,L798I, L718Q等。最常見的是C797S，約占10%~26%。此外，Exon20 ins是一種難治性耐藥突變，與TKI原發耐藥有關，且通常臨床預后不佳 ^[1]。

圖片來自：Front Oncol. 2020; 10: 602762.

EGFR非依賴性耐藥機制中，主要包括MET擴增（~19%）、HER2擴增（~5%）、FGFR擴增，RAS-MAPK/ERK旁路激活，PI3K-AKT旁路激活，組織學轉化等，其余耐藥機制與一線治療后耐藥機制相似。目前仍有約30%~40%的耐藥機制不明 ^[1]。

四代EGFR-TKI的治療潛力如何？

目前，四代EGFR-TKI處于臨床前或早期臨床研究階段。EAI045是第一個針對T790M和C797S突變的選擇性小分子變構抑制劑，2016年在著名的Nature雜志上發表數據。EAI045單藥治療時療效不明顯，與西妥昔單抗聯用對小鼠NSCLC模型有效。由于聯合使用的不良反應較大，且對19 del/T790M療效不佳，最后該藥并未進入臨床 ^[3]。

圖片來自：Nature. 2016; 534(7605): 129-32.

根據醫藥魔方NextMed數據庫，目前處于臨床研究階段的四代EGFR-TKI有4個，分別是：BPI-361175（貝達藥業）、BBT-176（Bridge Biotherapeutics）、BLU-945（Blueprint Medicines，再鼎）、TQB3804（正大天晴）。在此分享BLU-945和BBT-176的初步數據。

BLU-945

2021年AACR期間，Blueprint Medicines公布了BLU-945的臨床前研究數據（編號：1467）。在奧希替尼耐藥突變（L858R/T790M/C797S）腫瘤模型中，不論是細胞系來源的異種移植（CDX）模型，還是患者來源細胞的異種移植（PDCX）模型，BLU-945均顯示出強效的EGFR信號通路抑制以及抗腫瘤活性。此外，與單藥治療相比，BLU-945聯合吉非替尼或奧希替尼，抗腫瘤活性增強。

BBT-176

2021年ESMO會議上公布了BBT-176的臨床前研究數據（編號：1365TiP）。與奧希替尼相比，在Del 19/C797S和L858R/C797S雙突變，L858R/T790M/C797S和Del 19/T790M/C797S三突變的體外研究中，BBT-176均顯示出強效的腫瘤抑制作用。在Del 19/T790M/C797S三突變的PDCX動物模型中，也顯示出確切的劑量依賴性抗腫瘤活性。

此外，既然是針對奧希替尼耐藥后的治療，不可忽略CNS的疾病控制作用。在Del 19/T790M/C797S三突變動物模型中，BBT-176顯示出明顯的腦轉移療效。

針對C797S突變除了四代藥物還有哪些探索？

奧希替尼耐藥時C797S突變可能出現3種類型，單純C797S突變（無T790M突變），T790M/C797S順式突變（兩者位于同一等位基因），T790M/C797S反式突變（兩者位于不同的等位基因）。有小樣本量研究顯示，41例初始T790M突變陽性患者奧希替尼耐藥后，32%的患者仍保持T790M突變，存在C797S突變的患者中有69%保留了T790M突變 [4]。當T790M和C797S同時出現時，順式突變約占98%，反式突變僅約占2%。

對于單純C797S突變的患者，一代或二代TKI不受C797突變的影響，可以作為克服耐藥的潛在治療方式。對于T790M/C797S反式突變的患者，對一代聯合三代EGFR-TKI的治療效果敏感；也有研究顯示，在一代聯合三代的基礎上加用貝伐珠單抗，可以取得更長的生存獲益 ^[2]。

圖片來自：Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737.

而針對T790M/C797S順式突變，除了四代藥物，科學家們也在積極探索各種新型藥物與方案。有研究顯示，布加替尼作為一種雙靶點ALK-EGFR抑制劑，其聯合西妥昔單抗可對順式突變有效。Amivantamab（JNJ-6372）是一種EGFR/c-MET雙特異性抗體，它與奧希替尼聯合有協同作用，對C797S、20ins和MET擴增均有效。2021年ESMO會議上公布了I期CHRYSALIS研究結果，聯合Amivantamab和三代EGFR-TKI拉澤替尼（lazertinib）用于奧希替尼耐藥的患者，ORR達36%，目前多中心III期研究MARIPOSA正在進行 ^[4]。

ADC也是近年來的熱點。HER3-ADC Patritumab deruxtecan（U3-1402）已顯示出對C797S突變的有效性，且針對多種EGFR-TKI耐藥機制均具有潛在的治療作用，包括MET擴增、HER2擴增、BRAF融合等 ^[5]。

總結

三代EGFR-TKI治療后耐藥是目前的研究熱點，C797S突變是常見的耐藥原因。根據現有數據，四代TKI顯示出良好的抗腫瘤活性，并對CNS轉移也可發揮作用，具有應用潛力。除了四代TKI，聯合方案、單抗、雙抗、ADC也在探索對C797S突變的療效。但是C797S在耐藥機制中所占的比例有限，尤其是一線治療后耐藥。精準治療基于對耐藥機制的識別，克服三代TKI耐藥問題，我們要面對的遠不止C797S突變。

參考文獻

1、Front Oncol. 2020; 10: 602762.

2、Br J Cancer. 2019; 121(9): 725-737.

3、Nature. 2016; 534(7605): 129-32.

4、中國臨床腫瘤學進展 2021

5、Cancer Discov. 2021; candisc. 0715. 2021