獲批上市！近視「神藥」 終于擺脫裸奔陰影

11月18日，山東省眼科醫(yī)院發(fā)布消息，該院制劑0.01%硫酸阿托品滴眼液順利獲批上市。

至此，這個(gè)不少家長(zhǎng)心中的近視「神藥」，終于擺脫了裸奔的陰影。

一定有人記得，在此之前，硫酸阿托品滴眼液的流通身份一直是院內(nèi)制劑。

作為「省城里的搶手貨」，患者需要排長(zhǎng)隊(duì)、托關(guān)系才能買(mǎi)到它。而醫(yī)生也需要冒險(xiǎn)，才敢開(kāi)出這個(gè)「處處受限」的藥物。

在某眼科論壇，有醫(yī)生曾寫(xiě)下這樣一句話：「不知道從什么時(shí)候開(kāi)始，我和患者都已經(jīng)走在鋼絲上。我們不得不走下去，也不知道還要走多久。」

近視「神藥」神在哪？

去年6月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《中國(guó)眼健康白皮書(shū)》顯示，我國(guó)2018年兒童青少年總體近視率為53.6%，據(jù)推測(cè)，截至2020年底，我國(guó)5歲以上人口近視患病率將上升到51%，近視患者數(shù)快速上升至7.1億人。

「呵護(hù)好孩子的眼睛，擁有一個(gè)光明的未來(lái)。」2018年，一股強(qiáng)有力的聲音自上而下，教育部等八部門(mén)聯(lián)同印發(fā)關(guān)于《綜合防控兒童青少年近視實(shí)施方案》，提出到2023年，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)全國(guó)兒童青少年總體近視率在2018年的基礎(chǔ)上每年降低0.5個(gè)百分點(diǎn)以上，近視高發(fā)省份每年降低1個(gè)百分點(diǎn)以上。

陣陣重錘，驚起近視防控的大潮濤濤。江西省衛(wèi)健委一工作人員稱，兒童近視率一度成為重要的考核指標(biāo)。

教育部官網(wǎng)截圖

次年，衛(wèi)健委推出《兒童青少年近視防控適宜技術(shù)指南》等一系列文件。也是在這份官方《指南》里，出現(xiàn)了一個(gè)新名詞——低濃度阿托品。

這個(gè)原本流傳在家長(zhǎng)圈的「神奇?zhèn)髡f(shuō)」，正式走進(jìn)國(guó)家層面的官方指南。

阿托品，一種M膽堿受體抑制劑。阿托品滴眼液因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹的作用，在臨床上主要用于散瞳驗(yàn)光。它在近視領(lǐng)域的研究其實(shí)并不短暫。

上個(gè)世紀(jì)初，研究者發(fā)現(xiàn)使用阿托品似乎可以延緩近視加深。但當(dāng)時(shí)的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)匱乏，有效性也不具備說(shuō)服力。

實(shí)際上這也是當(dāng)時(shí)大環(huán)境所導(dǎo)致的：幾十年前總體近視率并不高，阿托品控制近視進(jìn)展并沒(méi)有引起足夠重視，研發(fā)進(jìn)展緩慢。

2005年新加坡眼科研究所（SERI）在美國(guó)眼科學(xué)會(huì)Ophthalmology雜志發(fā)表的ATOM1臨床研究，將阿托品滴眼液重新拉回主流視野。

部分研究?jī)?nèi)容為臨床入組400名輕中度近視（100度至600度）的6～12歲兒童，平均分配至1%阿托品滴眼液組和安慰劑對(duì)照組，每晚給藥一滴持續(xù)兩年。結(jié)果顯示，1%阿托品滴眼液減少近視進(jìn)展的程度為77%，延緩眼軸增長(zhǎng)的程度為100%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

療效雖好，安全性上仍存在很大顧慮。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，1%阿托品滴眼液雖然沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，但小毛病頻發(fā)：瞳孔放大、畏光、視近模糊、紫外線暴露增加等問(wèn)題頻繁出現(xiàn)。

此后新加坡于2006年、2017年陸續(xù)開(kāi)展新的ATOM2與ATOM3臨床實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估不同濃度阿托品滴眼液的療效和安全性，其中ATOM2結(jié)果顯示，0.01%阿托品滴眼液具有最佳的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

ATOM2文獻(xiàn)截圖

同年，香港中文大學(xué)開(kāi)展LAMP臨床研究，進(jìn)一步探索最優(yōu)給藥劑量。和新加坡采用歷史數(shù)據(jù)做對(duì)照相比，香港中文大學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)置了嚴(yán)密的安慰劑組。

香港方面的數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)安慰劑，0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液減少近視進(jìn)展的程度分別為67%、43%和27%，延緩眼軸增長(zhǎng)的程度分別為51%、29%、和12%。均無(wú)治療相關(guān)不良事件，耐受性良好。

至于藥物的作用機(jī)理，還在持續(xù)研究中。目前觀點(diǎn)認(rèn)為阿托品并非通過(guò)抑制調(diào)節(jié)來(lái)控制近視，而是通過(guò)M受體拮抗的機(jī)制，直接作用于視網(wǎng)膜和鞏膜，減緩近視進(jìn)展。

2017年，在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的背書(shū)下，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)將低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的療效證據(jù)評(píng)估為1級(jí)。

同年，我國(guó)《兒童屈光矯正專家共識(shí)》（2017）提到，研究證實(shí)低濃度0.01%阿托品具有較好的近視控制效果（51%近視控制效果）并存在較少反彈。

參考文獻(xiàn)6截圖

但值得注意的是，這份《共識(shí)》里也專門(mén)強(qiáng)調(diào)：長(zhǎng)期使用的安全性還有待于進(jìn)一步的研究。

也許正是出于這一顧慮，硫酸阿托品的上市征程一直長(zhǎng)路漫漫。

從試驗(yàn)到獲批：等滴眼液過(guò)審，孩子都上大學(xué)了

在今天硫酸阿托品上市前，人民日益增長(zhǎng)的美好生活和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾，落在近視防控上也體現(xiàn)的淋漓盡致。

盡管諸多指南方案反反復(fù)復(fù)強(qiáng)調(diào)著減少近距離用眼、注意用眼姿勢(shì)、增加戶外活動(dòng)，才是防控近視最重要的方法，但在具體實(shí)踐里，近視率猛增依舊是一個(gè)沉重的答案。

有家長(zhǎng)反映，能借助一種外力來(lái)控制近視，既不耽誤學(xué)習(xí)時(shí)間又節(jié)省精力。就性價(jià)比看，低濃度阿托品滴眼液顯然備受青睞。

當(dāng)硫酸阿托品在中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港、新加坡、印度等地開(kāi)始流行時(shí)，我國(guó)大陸也開(kāi)始出現(xiàn)代購(gòu)現(xiàn)象。

但早期代購(gòu)市場(chǎng)魚(yú)龍混雜，難以滿足大量的患者需求，炒作到虛高的價(jià)格也讓許多家長(zhǎng)望而卻步。

好在，這片荒草叢生的處女地終于有「正規(guī)軍」入場(chǎng)。

2016年，沈陽(yáng)的興齊眼藥獲得新加坡國(guó)立眼科獨(dú)家授權(quán)，拿到硫酸阿托品滴眼液10年臨床研究數(shù)據(jù)，宣布將布局國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

不久后，興齊向藥監(jiān)局遞交了兩個(gè)阿托品新藥的申請(qǐng)。

其中一個(gè)是仿制藥，適應(yīng)癥為散瞳及睫狀肌麻痹，申報(bào)的是上市申請(qǐng)；另一個(gè)是2.4類新藥，對(duì)應(yīng)「含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的制劑」類別，適應(yīng)癥為延緩兒童近視進(jìn)展，申報(bào)的是臨床試驗(yàn)。

幾個(gè)月后，藥監(jiān)局的回應(yīng)是：同意興齊開(kāi)展硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進(jìn)展的臨床試驗(yàn)，但拒絕了3類仿制藥的申請(qǐng)。理由是興齊選用的參比制劑：中國(guó)臺(tái)灣麥迪森的產(chǎn)品安全有效性并不充分。

興齊眼藥2019年7月4日公告

實(shí)際上，無(wú)論是新加坡研究所還是香港中文大學(xué)開(kāi)展的都屬于探索性臨床研究，不屬于嚴(yán)格意義上的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，難以達(dá)到藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊(cè)上市的要求。

據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)平臺(tái)，中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港、新加坡、美國(guó)、英國(guó)、印度等地關(guān)于阿托品緩解近視的臨床試驗(yàn)均處于籌備或進(jìn)行階段。

就進(jìn)度來(lái)看，僅中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳暗耐晟贫群瓦M(jìn)度相對(duì)領(lǐng)先，已有上市藥品——也就是那款興齊眼藥選用的參比制劑、麥迪森的產(chǎn)品。

麥迪森產(chǎn)品的特殊之處在于：我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)是在居民呼吁后，特批阿托品用于控制近視進(jìn)展。

藥監(jiān)局的拒絕，很可能源于對(duì)參比制劑試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足的考慮。

另一方面，興齊眼藥通過(guò)的2.4類新藥臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)也并不能一蹴而就。

2.4類藥的審評(píng)審批強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。11月底，由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院主導(dǎo)的硫酸阿托品滴眼液III期項(xiàng)目—2年期正式招募。

但從試驗(yàn)招募到獲批上市，仍然需要很長(zhǎng)的時(shí)間。

舉個(gè)例子，據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，興齊眼藥的另一款明星產(chǎn)品環(huán)孢素滴眼液于今年6月成功上市，從申報(bào)臨床到獲批上市一共歷時(shí)18年。

與臨床獲批的謹(jǐn)慎相比，在近視防控上，「一萬(wàn)年太久，只爭(zhēng)朝夕」恐怕是大部分患者的切身感受。

有醫(yī)師介紹，近視度數(shù)和眼軸長(zhǎng)度，與近視相關(guān)眼病如視網(wǎng)膜脫離、青光眼的發(fā)生有很大關(guān)系。所以，對(duì)于近視增長(zhǎng)很快的孩子，在青少年期控制其度數(shù)增長(zhǎng)，有很重要的意義。而近視增長(zhǎng)速度和發(fā)生近視的年齡關(guān)聯(lián)性很大，也就是說(shuō)，早近視的孩子使用0.01%阿托品滴眼液，比晚近視的孩子可能更有必要些。據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)的招募條件，年齡也多為6到12周歲的兒童近視患者。

患兒家長(zhǎng)為此感到焦急無(wú)奈：「等眼藥水過(guò)審，孩子都上大學(xué)了。」

院內(nèi)制劑困境：誰(shuí)也不想做好事還膽戰(zhàn)心驚

山窮水盡疑無(wú)路，柳暗花明又一村。

根據(jù)遼寧省藥監(jiān)局公開(kāi)信息，2019年1月28日，該局批準(zhǔn)沈陽(yáng)興齊眼科醫(yī)院的硫酸阿托品滴眼液作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑使用。

申請(qǐng)?jiān)簝?nèi)制劑后，興齊眼藥建立互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院，患者可以通過(guò)線上上傳病歷、檢查單和處方，興齊眼科醫(yī)院醫(yī)生審核的方式進(jìn)行遠(yuǎn)程購(gòu)買(mǎi)。

眼科醫(yī)生張銘（化名）表示，這種「特殊方式」確實(shí)有助于緩解臨床需求，但為此讓自己在灰色地帶「裸奔」，他始終顧慮重重。

張銘介紹，理論上來(lái)說(shuō)，戶外活動(dòng)是預(yù)防近視的重要措施，而角膜塑形鏡結(jié)合低濃度阿托品則是目前控制近視增長(zhǎng)速度的「最強(qiáng)組合」。

但在臨床上，戶外運(yùn)動(dòng)往往是醫(yī)生不可控的變量，角膜塑形鏡適應(yīng)癥也有限，這使得低濃度阿托品控制近視進(jìn)展的作用顯得格外重要。「近視的孩子越來(lái)越多，我們不可能放著有效手段不用。但是每一次開(kāi)藥都讓我有些發(fā)怵。」

張銘所說(shuō)「發(fā)怵」背后，正是這款藥物作為院內(nèi)制劑存在的困境：無(wú)論臨床需求多大多急，都沒(méi)法規(guī)避這款眼藥水的「硬傷」——它暫時(shí)還不是正式獲批上市的藥物。

「畢竟不是完全經(jīng)過(guò)我或者我們醫(yī)院獲得的藥品，自己的掌控程度弱了很多。」湖南省人民醫(yī)院眼科醫(yī)師肖放（化名）分享了一段親身經(jīng)歷。

去前，有近視患兒來(lái)肖放的門(mén)診就診，他開(kāi)具了低濃度硫酸阿托品滴眼液的處方。但在隨后的復(fù)查中，肖放發(fā)現(xiàn)患兒不但沒(méi)有出現(xiàn)近視減緩的跡象，反而發(fā)生了嚴(yán)重的瞳孔放大與畏光。

在反復(fù)問(wèn)詢下，患兒家長(zhǎng)說(shuō)出了真相：在購(gòu)買(mǎi)了一次興齊郵寄的眼藥水后，藥物的價(jià)格和效果都沒(méi)有達(dá)到家長(zhǎng)對(duì)「神藥」的高預(yù)期。因此，他們經(jīng)人介紹，選擇自行網(wǎng)購(gòu)獸藥阿托品、配制更高濃度的眼藥水給患兒使用，導(dǎo)致了不良后果。

「意識(shí)到孩子對(duì)低濃度阿托品不敏感后，臨床上經(jīng)常遇到家長(zhǎng)自行配制藥物的情況。」肖放非常無(wú)奈，「萬(wàn)一產(chǎn)生嚴(yán)重后果，我也沒(méi)辦法說(shuō)清楚，畢竟處方都是我開(kāi)的。」

某電商平臺(tái)的獸藥阿托品界面顯示依然有人自買(mǎi)自配藥物（某電商平臺(tái)截圖）

除了獲批的尷尬外，藥品適應(yīng)癥的模糊也是肖放擔(dān)心的一點(diǎn)。

在興齊眼藥的院內(nèi)制劑上，目前寫(xiě)的適應(yīng)癥為NITM（近距工作誘導(dǎo)的短暫性近視），但興齊目前申報(bào)并進(jìn)行臨床試驗(yàn)的2.4類藥物的適應(yīng)癥卻是延緩兒童近視進(jìn)展。在興齊眼藥的問(wèn)答會(huì)上，興齊對(duì)此的解釋是兩種適應(yīng)癥各不相同。

但肖放目前開(kāi)具的處方里，適應(yīng)癥都是延緩或者控制兒童近視進(jìn)展。

圖源：興齊眼藥業(yè)績(jī)說(shuō)明會(huì)截圖

此外，據(jù)2019年《南方日?qǐng)?bào)》報(bào)道，興齊眼藥以院內(nèi)制劑形式進(jìn)行網(wǎng)上售賣(mài)的行為本身就值得商榷。

南方日?qǐng)?bào)在文中稱：「院內(nèi)制劑通常只能在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用，要想在市場(chǎng)上流通，得獲得國(guó)藥準(zhǔn)字文號(hào)。即便是其他醫(yī)院要用，也要向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門(mén)提交調(diào)劑申請(qǐng)。而以網(wǎng)絡(luò)郵寄的方式售賣(mài)院內(nèi)制劑，可能涉及到法律問(wèn)題。」

不過(guò)，這個(gè)問(wèn)題在兩年后的今天，有醫(yī)院給出了新的解法。

被困住的醫(yī)生和患者們，似乎迎來(lái)第一道曙光。

注：原文有刪減

參考資料：

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2.AtropinefortheTreatmentofChildhoodMyopia:SafetyandEfficacyof0.5%,0.1%,and0.01%Doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2).

3.Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2.

4.Low-ConcentrationAtropineforMyopiaProgression(LAMP)Study.

5.AtropineforthePreventionofMyopiaProgressioninChildren:AReportbytheAmericanAcademyofOphthalmology

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7.宮博騰,魏瑞華.阿托品控制近視相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2018,36(12):951-955.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.12.011