膽管癌新藥里程碑：FGFR2抑制劑研發進展

作者：中華小吃

2020年首款靶向藥物的獲批，給膽管癌藥物治療增加了一個非常重要的隊列：靶向的FGFR抑制劑。2021年，同類藥物的再上市，使得行業對FGFR抑制劑的開發充滿了極大的興趣。那么，兇險的晚期膽管癌與FGFR有什么關系？為什么獲批的適應癥重點提到FGFR2？全球針對FGFR/FGFR2的靶向藥物開發狀態如何？是否未來可期？請看本文。

膽管癌&FGFR2

膽管癌發生于肝臟膽管，致死率極高，預后不良，屬罕見侵襲性惡性腫瘤，確診時往往已經處于中晚期，失去手術治療的機會。

圖1 膽管癌的靶向治療潛力靶點

流行病學方面，歐洲、美國、澳大利亞等地膽管癌發病率較低，約占0.3–3.5/10萬；肝吸蟲感染常見地區（例如泰國、中國和韓國）發病率要高很多；泰國東北部發生率為世界最高，年發病率為90/10萬，占所有原發性肝癌的80%以上。發病患者主要出現在70歲以下，男女占比1.2~1.5/1。

目前，治療藥物的選擇極為有限，吉西他濱聯用順鉑是標準一線治療方案，但療效有限，不良反應明顯，5年生存率僅為9%；值得注意的是，研究發現膽管癌患者15%～20%攜帶FGFR2遺傳基因變異。

圖2 2000-2015/美國地區膽管癌發病統計

治療指南&FGFR2

膽管癌早期無明顯癥狀，70%~80%患者確診時已屬晚期，若不接受治療，整體中位生存時間僅為3~6月。指南推薦對于無法切除的晚期膽管癌治療方案：1）臨床試驗；2）系統治療；3）局部治療；4）氟尿嘧啶聯合EBRT放療；5）最佳支持治療。另外，對于晚期膽管癌推薦進行基因檢測，以確定是否適合免疫治療及靶向治療。

目前晚期膽管癌首次化療的一線方案為吉西他濱+順鉑聯合用藥；基于多項II期臨床試驗結果也可選擇5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶+順鉑、卡培他濱+順鉑、卡培他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+白蛋白結合紫杉醇、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+奧沙利鉑等聯合用藥方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱單藥方案。

免疫治療，目前帕博麗珠單抗已被批準用于顯示MSI/dMMR的晚期膽管癌患者。

靶向治療，IDH-1、FGFR2、NTRK進展相對較快，IDH-1和FGFR2近3年已有藥物獲批上市，尤其是FGFR2抑制劑的開發，受關注度較高。

圖3 膽管癌診治策略

FGFR&靶點作用機制

腫瘤微環境的重要成員之一，即為腫瘤相關成纖維細胞，是腫瘤微環境重要的組成之一，其活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調控；FGF，成纖維細胞生長因子，是一類多肽類物質，家族成員之間的氨基酸序列同源性約為25%~50%；FGFR，主要是4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發揮作用，配體與受體結合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。

FGFR2，作為成纖維細胞生長因子受體家族異構體的亞型之一，參與調節機體細胞的增殖、存活、遷移、分化和代謝等基本生命過程。有研究發現，307例膽管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向藥物所獲批的適應癥來看，均指向FGFR家族中的FGFR2。

圖4 肝內膽管癌靶向致癌信號通路示意圖

已上市的2個FGFR靶向藥物

FGFR靶向抑制劑的開發，主要集中于近3年已上市的選擇性FGFR抑制劑，而針對于膽管癌這個適應癥，代表品種為2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。

2020年4月FDA加速批準美國Incyte生物制藥開發的pemigatinib，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者，這是FDA批準的首個膽管癌靶向藥物。該品種對于FGFR1-4都有很強的抑制活性，對先前治療過的晚期膽管癌患者所進行的Ⅱ期臨床試驗數據顯示，疾病控制率＞80%。

2021年5月，FDA加速批準QEDTherapeutic公司開發的Infigratinib，為一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉移性膽管癌成人患者。

由于Pemigatinib和Infigratinib均為FGFR泛抑制劑，而適應癥獲批均針對FGFR2亞型，故針對FGFR2亞型的靶點藥物開發，正在火熱進行當中。

FGFR2&全球藥物開發情況

全球針對FGFR2抑制劑的開發，當前主要有3個品種，分別為安進公司與再鼎開發的單抗藥物Bemarituzumab（最高臨床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高臨床I期）、Relay Therapeutics公司開發的RLY-4008（最高臨床I期）。

Bemarituzumab，當前已被FDA授予突破性療法認定，與化療聯合用于FGFR2b過表達、HER2陰性局部晚期或轉移性胃癌和胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療，當前主要的適應癥是針對胃癌；在國內，也已獲CDE授予突破性治療認定。

Alofanib，屬FGFR2選擇性變構抑制劑，對FGF2誘導的KATO-III細胞中FRS2a的磷酸化具有顯著的抑制作用（IC50<10 nM），并對任一細胞系中FGF2依賴性FGFR1和FGFR3磷酸化水平沒有直接影響；當前的臨床適應癥也是主攻胃癌。

RLY-4008，是一種高選擇性的FGFR2不可逆口服小分子抑制劑，當前的臨床試驗旨在評價患者攜帶FGFR2變化的膽管癌和其他實體瘤患者中的療效和安全性；最新臨床數據顯示，在未接受過FGFR抑制劑治療的FGFR2融合膽管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分緩解，腫瘤縮小56%~83%，呈現一定預防耐藥的潛力，耐受性總體良好。

結語

看完膽管癌與FGFR/FGFR2之間的相互關系，大家可能可筆者有同樣的感受：具突破性的進展，無疑將FGFR2推向了藥物開發熱門，且現今尚未形成火熱的競爭賽道，對于開發者而言，還有空間。

FGFR2不僅僅在膽管癌領域大展拳腳，在胃癌領域當前也是極熱的靶點，故為適應癥的擴展，無疑提供了研究基礎，市場也相應增大。總體而言，FGFR家族尤其是FGFR2抑制劑的開發，還有機會。

參考文獻：

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4. 《2020年NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南（V1版）》. 膽管癌診治進展解讀.

5. 靶向治療膽管癌新藥-培米替尼(pemigatinib)

6. 靶向治療晚期膽管癌新藥-英菲替尼(Infigratinib)

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9. Pemigatinib: Hot topics behind the first approval of a targeted therapy in cholangiocarcinoma. Cancer Treatment and Research Communications 27 (2021). doi.org/10.1016/j.ctarc.2021.100337

10. Relay Therapeutics公司官網

11. 安進公司官網