Arvinas/輝瑞公布“明星”P(pán)ROTAC療法最新臨床結(jié)果

日前，Arvinas和輝瑞（Pfizer）公司聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PROTAC蛋白降解療法ARV-471的最新1期臨床結(jié)果將在12月上旬舉行的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上公布。ARV-471是一款靶向降解雌激素受體的PROTAC蛋白降解劑，目前在用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽(yáng)性，HER2陰性乳腺癌。

PROTAC分子的一端可以與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，另一端可以募集E3泛素連接酶，給靶點(diǎn)蛋白打上泛素的“標(biāo)簽”，促進(jìn)它們被蛋白酶體降解。這一作用方式可能提供靶向以往“不可成藥”靶點(diǎn)的新手段，目前是新藥開(kāi)發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域之一。

ARV-471是一款潛在“best-in-class”蛋白降解劑。今年7月，輝瑞與Arvinas達(dá)成數(shù)額可超過(guò)20億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)ARV-471。今年3月公布的中期結(jié)果顯示，ARV-471（最高劑量120 mg）可將ER水平平均降低62%，最多降低接近90%。此外，在12名可以評(píng)估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為42%。

SABCS的摘要顯示，截至今年6月6日，50名經(jīng)治乳腺癌患者接受了不同劑量ARV-471的治療，最高檢測(cè)劑量達(dá)到700 mg。目前尚未觀察到劑量限制毒性，最高耐受劑量尚未達(dá)到。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為惡心（24%），疲憊（12%），和嘔吐（10%），嚴(yán)重程度大多數(shù)為1級(jí)。兩名患者出現(xiàn)可能與ARV-471相關(guān)的3級(jí)不良事件。沒(méi)有與ARV-471相關(guān)的3級(jí)以上不良事件。

組織活檢分析顯示無(wú)論腫瘤表達(dá)野生型ER還是突變性ER，ARV-471最高可將ER水平降低90%。

在34名可以評(píng)估臨床獲益（包括確認(rèn)完全緩解，部分緩解，或疾病穩(wěn)定超過(guò)24周）的患者中，臨床獲益率為41%。截至數(shù)據(jù)截止日，34名患者中6名患者仍在接受治療，其中兩名患者已經(jīng)接受治療超過(guò)16個(gè)月。

在28名基線時(shí)存在可測(cè)量疾病的患者中，兩名患者獲得確認(rèn)部分緩解。

目前，ARV-471正在2期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，劑量為每日200 mg或500 mg。輝瑞和Arvinas還計(jì)劃開(kāi)展ARV-471與CDK4/6抑制劑聯(lián)用的2期臨床試驗(yàn)。

參考資料：

[1] Arvinas and Pfizer Announce Updated Phase 1 Dose Escalation Data for ARV-471 to be Presented in Spotlight Poster Session at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved November 20, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-updated-phase-1-dose-escalation-data