胰島素國采將至 甘李、通化東寶、聯邦們能否借機扳回一局？

在2021年結束之前，具有百年歷史的胰島素，在中國市場即將迎來新的歷史轉折點。

根據上海陽光醫藥采購網消息顯示，第六批國家藥品集采胰島素專項工作，將于11月26日在上海開標。

此次藥集采品種為餐時人胰島素、基礎人胰島素、預混人胰島素、餐時胰島素類似物、基礎胰島素類似物、預混胰島素類似物，共6個采購組。各采購組符合申報資格的企業按報價單元進行申報，報價單元共11個。整體報量為2.14億支，其中二代胰島素9000萬支、三代胰島素1.24億支。

從各企業納入品規數來看，諾和諾德涉及的品規最多（19），禮來次之（13），通化東寶和珠海聯邦也各有10個品規被列入。

此次胰島素集中采購各采購組報價單元以3ml:300單位（筆芯）規格為代表品，其中，餐時、基礎、預混人胰島素的最高有效申報價為50元/支；餐時、預混胰島素類似物最高有效申報價為72元/支；基礎胰島素類似物的最高有效申報價最高，為132元/支。

今年11月14日（含）前獲得國內有效注冊批件的企業均可以參加此次胰島素專項集采。國際胰島素巨頭諾和諾德、禮來、賽諾菲和中國胰島素龍頭企業通化東寶、天麥生物、甘李藥業、珠海聯邦制藥、譽衡藥業、萬邦生化和東陽光，將同臺競技。

而這也將極大地提高胰島素在中國市場的患者可及性，開啟中國胰島素歷史發展的新篇章。

胰島素的研發曾經是中國距離全球創新最近的領域。在新中國成立初期，中國科研人員克服種種困難人工合成了牛胰島素，領先全球。然而百年來，推動胰島素技術進階的引領者，仍是以諾和諾德、禮來、賽諾菲為代表的跨國藥企，并且這三家藥企長期占據著中國胰島素的大半市場。而中國的胰島素市場能否通過此次專項集采，改變既有格局，需拭目以待。

中國科研人的努力

中國人使用胰島素的歷史幾乎與世界同步。文獻記載顯示，1923年北京協和醫學院就記載了胰島素治療的病例。

然而直到新中國成立之后，中國科研人員才真正參與到胰島素的研發之中，并為世界胰島素的發展史留下了濃墨重彩的一筆。

1955年英國化學家桑格完成胰島素全部測序工作，讓胰島素成為當時唯一被闡明化學結構的蛋白質。基于這一工作，桑格獲得了1958年獲諾貝爾化學獎。桑格的工作，為人工合成胰島素奠定了基礎。然而當時學術界的主流觀點是，一旦胰島素的二硫鍵拆開，就不可能讓其重新恢復生物活性，這也意味著人工合成胰島素是遙遠或者是不可能的事情。

不過，一群中國科研人員開始向“合成胰島素”進發。1959年，人工全合成胰島素獲得國家機密研究計劃代號“601”。這個數字代表著，這是60年代第一大任務。

那時的新中國，經濟正處于最困難時期，中國的生物化學研究基礎極其薄弱，不僅人才匱乏，許多相關的科研儀器設備幾乎完全空白。合成胰島素需要大量、多種氨基酸以及生化試劑，不僅國內買不到，境外購買也難以實現，且價格昂貴。

面對重重困難，參與此次研發的主要機構，中國科學院生物化學研究所（生化所）開始自力更生。科研人員自己畫圖設計實驗必用的儀器設備，交給工廠去做。針對各種氨基酸和有關試劑的供應難題，生化所創辦了“東風生化試劑工廠”，專門生產出各種氨基酸及各種必需的化學試劑，不僅為合成胰島素提供了“原材料”，也為此后全中國的生物化學研究的開展提供了基礎支持。

正是在這樣的條件下，1965年9月17日，中國搶在了世界所有國家之前，人工合成了牛胰島素。瑞典烏普薩拉大學生化研究所所長、諾貝爾獎獲得者和諾貝爾獎委員會主席蒂斯利尤斯曾這樣評價：“美國、瑞士等在多肽合作方面有經驗的國家未能合成它（胰島素），也不敢去合成它。你們沒有這方面的專長和經驗，但你們合成了，你們是世界第一，這使我很驚訝。”

盡管目前，這種人工合成牛胰島素的方法已經很少被采用。但是，作為全世界第一個全人工研發的蛋白質，這是中國藥物研發領域的突破，其成就堪比當時剛剛成功試爆的原子彈，向全世界宣告了中國科研的實力，極大鼓舞了中國科研人員。這種中國科技工作者在特別困難時期，敢于突破、善于鉆研、胸懷大局的“胰島素精神”也相傳至今。

本土胰島素崛起

從中國人用上胰島素產品，到中國本土企業自主研發出胰島素，中間跨越了75年，也就是說中國本土胰島素生產的歷史也才20多年。

中國本土胰島素緊追世界潮流是從第二代胰島素開始的。1995年，改革開放初期，國家大規模公派留學生之一，甘忠如結束了13年的美國學習、工作生涯正式回國，與其北大同學李一奎一起研究重組基因人胰島素。而李一奎則是通化東寶的董事長。

1998年6月甘李藥業的前身甘李生物在北京成立。公司成立不久，甘忠如及其團隊就研制出中國第一支生物合成人胰島素注射液，并將專利賣給了通化東寶。隨后，通化東寶將其命名為甘舒霖上市。當時只有禮來和諾和諾德有同樣的產品，賽諾菲的同類產品還未上市，這也讓中國成為世界上第三個能夠生產、銷售重組人胰島素的國家。通化東寶由此奠定了國內二代胰島素龍頭的地位。2005年1月，為解決發展過程中面臨的資金瓶頸和產能力需求，甘李藥業引入通化東寶成為甘李藥業控股股東，后者持有甘李藥業41.50%股權。至此中國胰島素巨頭開始了一段錯綜復雜的糾纏史。

2005年10月，甘李藥業第三代胰島素，重組甘精胰島素“長秀霖”橫空出世，專利歸甘李藥業持有。在產品分配上，通化東寶銷售二代胰島素，子公司甘李藥業負責三代的研發、銷售。

對于甘李藥業而言，盡管有新品上市，但是資金和經驗上存在諸多不足，其三代胰島素上市3年，公司卻仍處于虧損狀態。直到2010年3月，甘李藥業引入戰略投資者啟明創投（以明華創新為主體）并獲得7000 萬元等值美元現匯情況才有所緩解。而啟明創投的加入也將通化東寶持有的股權份額稀釋到29.43%，自此甘李藥業開啟了獨立發展之路。

直到2011年7月、2012年9月通化東寶和東寶集團先后全部轉讓所持甘李藥業全部股權，雙方才正式“分家”。之后，甘李藥業在A股資本市場三次沖擊IPO，直到2020年才成功上市。

中國市場生變

至今，甘李藥業仍舊是本土三代胰島素的主要供應商。2020年，長秀霖在中國公立醫療機構終端銷售額為25.59億元，同比增長15.46%，占據了國內甘精胰島素注射液三分之一以上的市場份額。甘李藥業曾借重組賴脯胰島素（速效）、重組甘精胰島素（長效）、門冬胰島素和精蛋白鋅重組賴脯胰島素（25R）、門冬胰島素30和精蛋白人胰島素混合（30R）等6個產品，成為國內胰島素產業的領軍企業。

作為其主要競爭者，2020年，通化東寶來自人胰島素的收入達22.07億元，占總收入約8成； 來自第三代胰島素，即甘精胰島素的收入僅1.31億元，占比不足5%。據通化東寶2021年半年報顯示，其目前有門冬胰島素注射液、門冬胰島素30注射液、門冬胰島素50注射液3個在研品種。其中，門冬胰島素注射液已于今年5月完成生產研制現場核查及藥品GMP符合性檢查，門冬胰島素30注射液和門冬胰島素50注射液于今年6月提交NDA注冊資料。

在甘李藥業和通化東寶發展的同時，也有越來越多的國產胰島素企業加入。

在國家胰島素專項集采中，共涉及二代和三代胰島素81個產品，本土企業包括了甘李藥業、通化東寶、聯邦制藥、江蘇萬邦、合肥天麥、東陽光藥等。

在競爭較為激烈的二代胰島素市場中，除了甘李藥業和通化東寶外，東陽光藥、譽衡藥業、聯邦藥業、江蘇萬邦、合肥天麥，也均有相關產品獲批上市。而作為本土二代胰島素的“龍頭”，通化東寶有5款8個規格的二代胰島素產品納入集采。那么在專項集采之后，通化東寶是否能夠繼續保持二代胰島素的龍頭地位，仍充滿變數。

而中國本土企業仍處于陸續推出三代胰島素產品的過程中，第三代胰島素市場仍有較大空間。

目前國內三代胰島素玩家中，除了甘李藥業和聯邦制藥的三代甘精胰島素上市稍微較早之外，通化東寶、海正藥業和東陽光藥的三代胰島素均上市不久。

在門冬、德谷、地特三代胰島素產品中，跨國企業諾和諾德占有絕對優勢。2020年，諾和諾德財報顯示，其門冬胰島素的中國區銷售額達20.75億丹麥克朗（約21.32億元）；而德谷和地特胰島素，國內目前僅有諾和諾德上市。

多年來，本土的名胰島素生產企業都在二、三線城市精耕細作。國內主要的島素市場仍舊由跨國巨頭掌控。本土企業均希望通過這一次全國胰島素專項集采，借助自身的價格優勢來改變這一市場競爭態勢，實現胰島素的國產替代。

胰島素向何處去

盡管經過一百年的發展，三代胰島素的技術革新，胰島素已經成為治療糖尿病的重要產品。但是在胰島素的患者可及性上，仍舊有較大的進步空間。

胰島素藥物作為全球最貴的藥物之一，2017年，賽諾菲、諾和諾德和禮來被指控變相漲價，使得挽救生命的藥物變得“負擔不起”。2019年，美國國會對胰島素制造商施加壓力，要求產品降價。

此外，美國藥房福利管理公司Express Scripts及保險公司Cigna還宣布了胰島素產品支付費用上限。

在此壓力下，賽諾菲推出了每人每月可以花99美元購買最多10盒注射筆或10毫升的胰島素注射液活動。禮來則將將其賴脯胰島素產品Humalog 100的“授權仿制版本”售價比原研產品低50%。

在胰島素百年之際，FDA 宣布批準了首個可互換的生物類似藥，即 Viatris公司的 Semglee（甘精胰島素）。Semglee的參照生物藥為賽諾菲的來得時，患者可以在藥房直接替換來得時，而無需處方醫生的干預。

受生物類似藥的刺激，賽諾菲、禮來、諾和諾德又紛紛在美國推出優惠政策。賽諾菲將未投保的患者和其他支付現金的患者的胰島素費用降至每月99美元。諾和諾德和禮來開始以標價一半的價格銷售授權仿制藥或推出官方低成本版本。禮來公司將大多數胰島素產品的價格降到35美元/月，適用于有商業保險或完全沒有醫療保險的患者。沃爾瑪也宣布計劃以現有價格最高75%的折扣出售自有品牌版本大Novo模擬胰島素。

但是在胰島素未來新品的研發上，原來的胰島素三巨頭或將生變。

盡管攬獲了全球最暢銷的胰島素來得時，但是在2019年，賽諾菲則宣布將退出糖尿病的研究和開發。在胰島素產品管線中，賽諾菲目前主要靠來得時孤軍奮戰，且其市場正被其它廠家不斷蠶食，2020年來得時總銷售額為35.54億歐元，同比下滑8.75%。

為了應對甘精胰島素市場競爭失利的影響，賽諾菲在2015年已上市了新甘精胰島素來優時（Toujeo）。但是在新款胰島素的研發上面，賽諾菲進展并不容樂觀，其與Lexicon合作開發的SGLT1/ 2抑制劑Zynquista，隨著拓展適應癥的試驗失敗而停止合作。

而另外兩個霸主，諾和諾德和禮來仍在為研發出世界上更好更加智能的胰島素而努力。

諾和諾德正在研發的每周注射一次的icodec胰島素注射液已經在全球開展Ⅲ期臨床試驗，有望成為世界上首款每周注射一次的胰島素產品。此外，諾和諾德對于糖尿病的終極療法構想干細胞療法已經進行了長達20多年的研究。而禮來在今年7月中旬，也斥資10億美元收購生物技術公司Protomer Technologies，獲得Protomer實驗性葡萄糖反應性胰島素的藥物項目。據了解，葡萄糖敏感胰島素，可以在患者血糖水平升高時開啟，并在水平恢復正常時再次關閉，從而提供更好的血糖控制并降低低血糖風險。

另外，非注射型的胰島素制劑亦是糖尿病治療領域內的一個重點研發方向。例如，Oramed Pharmaceuticals公司正在研發的口服胰島素藥物ORMD-0801用于治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。若能成功上市，將會有效改善糖尿病患者的日常用藥的依從性和舒適度。

然而，胰島素的創新不止于藥物，還包括胰島素認知理念的創新、胰島素裝置的創新。

此前百年里，胰島素產品的逐步進階，一直伴隨著人們對糖尿病認知的不斷深化。如今，人們了解到了若干類型的糖尿病，并且糖尿病還有諸多并發癥，這些并發癥可以被避免或延遲發作，以及糖尿病患者需要個性化的治療方法和治療目標。但是，人類仍然未充分理解1型或2型糖尿病的病因。人類還需要更好地理解糖尿病的不同亞型，精準地使用藥物，并根據糖尿病的具體亞型來為患者提供個性化治療。

在裝置創新方面，市場上已經推出具有記憶功能的成人和兒童用改進型耐用注射筆。

相信隨著數字化時代以及可穿戴醫療設備的發展，相關技術可以幫助患者更好的使用胰島素，讓患者做出關于胰島素劑量、食物攝入量及運動量的明智決定，減少錯誤，減輕糖尿病管理的日常負擔，從而提高患者的依從性。