PD-1/PD-L1聯(lián)合治療全梳理：119項研究 65種方案 8%獲批上市

文章來源：醫(yī)藥魔方Med

過去十年來，靶向PD-1和PD-L1為癌癥臨床治療開辟了新時代。然而，對于許多腫瘤類型，免疫檢查點抑制劑單藥效果不佳。即便對于免疫應(yīng)答型腫瘤，大部分患者也沒有持久的臨床獲益。因此，與單藥治療相比，開發(fā)免疫治療應(yīng)答的預(yù)測因子和合理的聯(lián)合治療策略是現(xiàn)在的研發(fā)熱點。

數(shù)據(jù)顯示，有253個PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合藥物靶點組合正在進行試驗。從2017年到2020年，新增了129個新的靶點組合。然而，指數(shù)性增長的背后，僅有少數(shù)組合“有幸”進入III期研究，絕大部分在II期概念性驗證階段就“慘遭淘汰”，獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的適應(yīng)癥比例極低。

大量免疫聯(lián)合方案試驗的實際情況究竟如何？到底是“盲目”樂觀，亦或是“謹慎”悲觀，時間的天平究竟站在哪一邊？

最近，在《Cancer Treatment Reviews》（IF=12.111）的一篇綜述文章中，來自瑞士南部腫瘤研究所的研究人員對近3年發(fā)表的文獻進行了系統(tǒng)回顧，首次描述了實體瘤領(lǐng)域抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療方案II期試驗的主要特征。

研究人員系統(tǒng)性檢索了2018年1月1日至2020年12月31日期間發(fā)表的關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他抗癌療法的II期試驗，119篇文獻被納入最終分析。其中，2018年發(fā)表了13篇，2019年發(fā)表了28篇，2020年發(fā)表了78篇。

大多數(shù)文獻集中在胃腸道腫瘤領(lǐng)域(n=25)，其次是胸部腫瘤(n=22)和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(n=15)。治療特征方面，119篇文獻中，109篇是局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，其余10篇為新輔助治療。

2018-2020年發(fā)表的評估PD-1/PD-L1聯(lián)合治療的II期試驗文章中，根據(jù)文章數(shù)量的腫瘤類型分布（來源：Cancer Treat Rev）

總體而言，在各種情況下探索了65種不同的聯(lián)合治療。PD-1抑制劑是最常用的基礎(chǔ)藥物（帕博利珠單抗=47，納武利尤單抗=41，卡瑞利珠單抗=3），其次是抗PD-L1（度伐利尤單抗=19，阿替利珠單抗=6，阿維魯單抗=3）。治療伴侶則通常是其他免疫治療藥物（n=46）、靶向治療（n=40）、化療（n=22）或放療（n=11）。

PD-1/PD-L1單抗+其他免疫治療藥物

46篇文獻報告了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫治療藥物的II期結(jié)果。CTLA-4抑制劑伊匹木單抗和替西木單抗是最常見的聯(lián)合藥物。

后續(xù)，研究者在10種不同設(shè)置的III期試驗中進一步探索了這兩種聯(lián)合治療方案。目前，F(xiàn)DA已批準納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于黑色素瘤、腎細胞癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌、NSCLC和胸膜間皮瘤，其中胸膜間皮瘤適應(yīng)癥于2021年6月10日獲NMPA批準上市。

O+Y獲批適應(yīng)癥一覽（來源：NextPharma數(shù)據(jù)庫）

PD-1/PD-L1單抗+靶向藥物

40篇文獻報告了與靶向藥物組合的結(jié)果。其中，抗血管生成藥物（單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑）占據(jù)了半壁江山（n = 19），其次是PARP抑制劑 (n = 5)，其他還有抗HER2藥物 (N = 4)、BTK抑制劑 (n = 3)、雄激素拮抗劑 (n = 2)、組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制劑(n = 2) 和低甲基化劑 (n = 2)等。

后續(xù)，五種聯(lián)合方案繼續(xù)推進至III期臨床試驗，包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療RCC、阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1治療HER2擴增的乳腺癌、帕博利珠單抗聯(lián)合恩扎盧胺治療前列腺癌、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療子宮內(nèi)膜癌，以及帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗+化療治療HER2擴增胃食管癌。

目前，F(xiàn)DA已基于II期數(shù)據(jù)批準帕博利珠單抗+侖伐替尼用于子宮內(nèi)膜癌和腎細胞癌。而在III期KEYNOTE-811試驗的中期分析后，今年5月FDA又加速批準了帕博利珠單抗+曲妥珠單抗和化療作為晚期HER2擴增胃癌/胃食管交界處癌（GC/GEJC）的一線治療。

PD-1/PD-L1單抗+化療

22篇文獻報告了抗PD-1/PD-L1抗體與化療聯(lián)合的結(jié)果。

后續(xù)，6種聯(lián)合方案進入III期試驗：在NSCLC患者中開展的阿替利珠單抗+卡鉑和白蛋白紫杉醇新輔助治療；在晚期胃食管腫瘤患者中開展的納武利尤單抗+順鉑和氟尿嘧啶新輔助治療；在NSCLC患者中開展的納武利尤單抗+卡鉑和紫杉醇新輔助治療；在三陰乳腺癌患者中開展的帕博利珠單抗+卡鉑和紫杉醇新輔助治療后序貫阿霉素或表柔比星和環(huán)磷酰胺治療；在晚期非鱗NSCLC患者中開展的帕博利珠單抗+卡鉑和培美曲塞新輔助治療；在晚期胃食管腫瘤患者中開展的帕博利珠單抗+順鉑和氟嘧啶新輔助治療。

（編者注：目前，PD-1/PD-L1與化療聯(lián)合的臨床應(yīng)用較為廣泛，業(yè)已成為國內(nèi)獲批適應(yīng)癥的主流。本文所涉研究納入2018年-2020年間發(fā)表的PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合療法的II期試驗進行分析，且國產(chǎn)藥物數(shù)據(jù)不全，僅作橫截面參考。）

PD-1/PD-L1單抗+放療±化療

11篇文獻評價了PD-1/PD-L1抑制劑與放療的關(guān)系，包括4項免疫治療聯(lián)合放化療的研究。隨后的III期試驗分別評價了局部晚期NSCLC和宮頸癌患者接受O藥或K藥同步放化療的情況。目前，這些方案尚未得到監(jiān)管機構(gòu)的批準。

作者稱，這是首項針對PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他抗癌療法的II期試驗的系統(tǒng)性綜述。總體而言，各種聯(lián)合治療方案的探索體現(xiàn)出異質(zhì)性和快速演變的特征，不同研究在毒性和有效率方面的差異巨大。

大多數(shù)文獻報告了單臂試驗結(jié)局（n = 87，73%），客觀緩解率是最常見的主要終點（n= 69，58%）。在109篇文獻中（92%）報告的客觀緩解率范圍為0%至91%。97篇文獻（82%）明確報告了3級或3級以上治療相關(guān)不良事件，范圍為0%至100%。

本次分析納入的65種不同聯(lián)合方案中，5種已獲FDA批準用于9種不同的適應(yīng)癥（3種基于II期試驗結(jié)果，6種基于后續(xù)的III期試驗）。

由于僅針對2018年-2020年間發(fā)表的II期試驗進行分析，且未納入國產(chǎn)PD-1/PD-L1相關(guān)研究（卡瑞利珠單抗除外），該研究不可避免存在一定局限性，但足以引人深思。

作者表示，確定療效指標（主要終點）以決定是否需要進一步評價聯(lián)合治療至關(guān)重要。此外，還需要識別療效的預(yù)測標志物，建立最佳聯(lián)合治療的選擇標準，才能進一步改善試驗結(jié)果并最終改變臨床實踐。或許，這正是目前臨床試驗所面臨的巨大的未滿足需求（unmet need）。

參考文獻：

A systematic review of phase II trials exploring anti-PD-1/PD-L1 combinations in patients with solid tumors. Cancer Treat Rev. 2021 Oct 17;101:102300. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102300.