Flagship推出首家tRNA平臺公司Alltrna

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今天Flagship宣布經過幾年孵化將出資5000萬美元支持首家tRNA平臺公司Alltrna。這家公司成立于2018年，利用Flagship實驗室幾十年的RNA研究結果和機器學習系統設計tRNA療法。一個方向是設計新型tRNA補充天然tRNA庫無法閱讀的密碼子，二是設計新型有調控功能tRNA。因為少數幾個特異無義突變是很多疾病的病因，所以可能用少數人工設計的tRNA治療成百上千的疾病。

藥源解析

mRNA是蛋白翻譯的模板，tRNA則是蛋白翻譯的氨基酸搬運工。如同辦公大廳每個人要拿一個號等待叫號拿著自己材料到自己窗口，mRNA就是叫號的、tRNA就是一手拿著申請材料、一手拿著號碼的申辦人。雖然氨基酸只有20個、密碼子只有64個，但人體有300多個tRNA、不過很多已經失去氨基酸搬運功能。很多遺傳疾病和常見病是因為無義突變導致蛋白翻譯中斷造成，如DMD、Dravet綜合征等。無義突變提前產生終止密碼子，令蛋白翻譯提前終止、只能合成殘缺蛋白。如同辦公大廳不斷叫一個空號令、后面排隊的人也無法去窗口。

用人工tRNA填補無義突變閱讀空白治療疾病是一個非常古老的概念。Alltrna雖然號稱第一家tRNA平臺技術公司但并非第一家tRNA公司，但此前至少已有ReCode、Shape、和Tevard三家公司在做tRNA藥物。雖然有幾個常見突變是很多疾病的病因所以一個成藥性較好的tRNA即可令很多缺失蛋白恢復正常生產，但這里面的風險也是顯而易見的。終止密碼子是很多正常蛋白終止翻譯的信號，你加一個人工tRNA來畫蛇添足是否會令多數正常蛋白翻譯失控？幸運的是已有人工tRNA在早期體外細胞實驗中似乎并沒有把蛋白生產搞得一團糟，至少是存在一個安全窗口的。

除了脫靶風險tRNA療法也面臨其它RNA藥物面臨的遞送、穩定性、和免疫原性問題。tRNA有70個左右堿基，比RNAi、ASO的20個左右堿基大不少。現在一是借鑒RNAi的脂質體遞送技術，二是利用AAV遞送表達設計tRNA的DNA。當然這兩個技術各有各的問題，脂質體毒性較大、系統給藥基本蓄積到肝臟。AAV載量有限，而且只能給一次。至于體內穩定性、免疫原性現在還沒有太多數據，是否有足夠運作空間還要研究。所以盡管Flagship說這個技術可能一箭千雕，但5000萬美元的支持顯然還是探索性的。

Flagship因為支持Moderna新冠疫苗一舉成名，前一陣曾提出一個叫做“emergent discovery”的新藥創新模式、模仿自然界中通過多樣性與篩選壓力結合演化新功能。這個模式對實現宏大設想各個可能技術的耐壓測試來探索實現這個宏大理想的路徑，希望tRNA療法的主要技術障礙已經通過了內部的耐壓測試。tRNA領域未知多于已知，但是一個值得探索的方向。這些早期工作更多是定義這個領域的主要難題和困難程度，先把unknown unknowns變成known unknowns。全球制藥也百花皆后香的熱烈場面依賴這樣一朵忽先變的艱難探索，要為他們的膽識點贊。