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發(fā)布日期:2025-07-28 瀏覽次數(shù):12
7月23日,我院重癥醫(yī)學科張建成、袁世熒、尚游團隊在國際重要學術期刊Nature Communications發(fā)表題為“Small intestinal γδ T17 cells promote SAE through STING/C1q-induced microglial synaptic pruning in male mice(小腸γδ T17細胞通過STING/ c1q誘導的小膠質細胞突觸修剪加劇小鼠SAE)”的原創(chuàng)性研究論文。該研究揭示了“腸-腦軸”在膿毒癥相關性腦病(SAE)發(fā)生發(fā)展中的重要作用,發(fā)現(xiàn)了潛在的治療干預靶點,進一步拓展和豐富了人們對于SAE發(fā)病機制的認識。
膿毒癥相關性腦病(sepsis -associated encephalopathy,SAE)是膿毒癥常見而嚴重的并發(fā)癥,以彌漫性或多灶性神經(jīng)功能障礙為特征,是ICU患者病死率增加的主要原因。雖然SAE在部分患者中是可逆的,但仍有約40%的患者會出現(xiàn)長期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,包括記憶障礙、抑郁、焦慮和認知功能障礙,尤其是在重度膿毒癥患者中。目前對SAE的發(fā)病機制和有效治療缺乏深入了解,仍然是臨床實踐的一大挑戰(zhàn)。腸道被認為是驅動膿毒癥和多器官功能障礙的“始發(fā)器官”, 課題團隊前期發(fā)現(xiàn)小腸內(nèi)γδ T17細胞可以遷移至肺部加重膿毒癥肺損傷(Nat Commun. 2024 Aug 7;15(1):6737.)。同樣有研究發(fā)現(xiàn),γδ T17細胞可從小腸黏膜層遷移至腦膜,加重急性缺血性腦損傷。然而在膿毒癥中,腸道來源的γδ T17是否可以遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)并通過IL-17A加重SAE尚不清楚。
在本項研究中,團隊發(fā)現(xiàn),在膿毒癥狀態(tài)下,小腸γδ T17細胞遷移至腦膜,是導致SAE發(fā)展的重要因素。遷移而來的γδ T細胞釋放IL-17A,誘導小膠質細胞線粒體損傷,激活cGAS-STING通路,從而上調(diào)C1q表達,增強其對海馬突觸的標記作用,進一步加劇小膠質細胞介導的突觸修剪,推動SAE發(fā)展。研究還通過蛋白修飾實驗發(fā)現(xiàn)STING蛋白K150位點泛素化是該信號通路的關鍵調(diào)控環(huán)節(jié)。此外,通過海馬轉錄組與小腸蛋白組的聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)相關酶烏頭酸脫羧酶(ACOD1)在膿毒癥后表達顯著變化,其代謝產(chǎn)物衣康酸具有重要抗炎作用。研究使用其衍生物4-辛基衣康酸(4-OI)進行干預,發(fā)現(xiàn)其可有效抑制γδ T17細胞的遷移、促進STING的K150位點泛素化并降低其表達,從而改善SAE的病理表現(xiàn)。
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院吳宇明博士為該論文的第一作者,張玉靜博士和余愿副教授等為共同第一作者。張建成副教授、袁世熒教授和尚游教授為共同通訊作者。這一工作得到了國家重點研發(fā)計劃項目和國家自然科學基金面上項目的資助。
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