恒瑞醫藥CLDN18.2 ADC創新藥SHR-A1904治療胃癌臨床研究結果榮登Nature Medicine

近日，靶向緊密連接蛋白18.2（CLDN18.2）的抗體藥物偶聯物（ADC）SHR-A1904治療晚期胃癌或胃食管結合部癌（GC/GEJC）的研究數據在國際頂級期刊《Nature Medicine》（IF：50.0）正式發表¹。該研究成果來自中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開展的“注射用SHR-A1904在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學及療效的開放、單臂、多中心的I期臨床研究”。結果顯示，SHR-A1904在既往接受過治療的CLDN18.2中高表達晚期GC/GEJC患者中表現出令人鼓舞的臨床療效。

01研究背景

胃癌是全球癌癥死亡的主要原因之一²。盡管在一線治療中，化療聯合免疫治療或抗HER2藥物為部分患者帶來了持久的抗腫瘤活性和生存期改善^3,4，但HER2高表達人群比例低，且一線治療失敗后的患者預后較差，需探索新的有效治療方案。

CLDN18.2是一種在非惡性胃上皮細胞中表達，且在惡性轉化時暴露于腫瘤細胞表面的緊密連接蛋白^5-7，是治療胃癌的極具潛力的治療靶點。然而，既往的CLDN18.2靶向治療策略在抗腫瘤活性和耐藥性方面仍存在局限，亟待更有效的治療手段。

SHR-A1904是由恒瑞醫藥開發的一種新型ADC，由靶向CLDN18.2的單克隆抗體、DNA拓撲異構酶I抑制劑載荷以及可切割肽基連接子構成。其獨特之處在于載荷的選擇，與微管抑制劑不同，這種DNA拓撲異構酶I抑制劑通過不同的機制發揮細胞毒性作用，有望克服既往治療的耐藥性問題。

02研究方法

這是一項SHR-A1904在晚期或轉移性實體瘤患者中的多中心、劑量爬坡、PK拓展和療效拓展的I期臨床試驗。本文報道了SHR-A1904在晚期經治GC/GEJC患者中的研究數據。

圖1 試驗流程⁸

03研究結果

研究共納入95例CLDN18.2陽性的晚期GC/GEJC患者。所有患者既往都經過了系統治療，其中66（69.5%）例患者接受過兩種或以上系統治療。17（17.9%）例患者的CLDN18.2呈低表達（即1%的腫瘤細胞顯示出1+膜染色強度至<50%的腫瘤細胞顯示出2+/3+強度），78（82.1%）例患者具有中高表達的CLDN18.2（即在≥50%的腫瘤細胞顯示出2+/3+膜染色強度）。

研究期間，患者接受了0.6至8.0 mg/kg每三周一次（Q3W）的SHR-A1904靜脈注射治療（0.6 mg/kg, n=2; 1.2 mg/kg, n=3; 2.4 mg/kg, n=3; 3.6 mg/kg, n=3; 4.8 mg/kg, n=9; 6.0 mg/kg, n=35; 8.0 mg/kg, n=40）。

在劑量遞增階段，SHR-A1904表現出了良好的耐受性。研究選擇6.0mg/kg和8.0mg/kg Q3W繼續在PK拓展和療效拓展階段探索。安全性方面，SHR-A1904在95例患者中的安全性整體可控。

在療效方面，探索性生物標志物分析發現，CLDN18.2表達水平與療效呈正相關，CLDN18.2中高表達的患者對SHR-A1904的治療響應更好。在74例可評估的患者中，1例患者達到完全緩解，25例患者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為35.1%（95% CI，24.4–47.1），確認的ORR為23.0%（95% CI，14.0–34.2）。在6.0mg/kg和8.0mg/kg兩個劑量組中，確認的ORR分別為26.7%（95% CI，12.3–45.9）和26.5%（95% CI，12.9–44.4）；中位緩解持續時間分別為未達到（95% CI，4.2個月–未達到）和8.1個月（95% CI，3.9–未達到）。中位無進展生存期（PFS）在總體人群中為5.6個月（95% CI，4.0–6.9），在6.0mg/kg和8.0mg/kg兩個劑量組中分別為5.6個月（95% CI，3.0–6.9）和5.5個月（95% CI，3.0–8.6）。

圖2 GC/GEJC患者的最佳總體療效（a）和治療反應的持續時間（b）

圖3 CLDN18.2中高表達GC/GEJC患者的PFS Kaplan-Meier曲線

04研究結論與未來展望

SHR-A1904在既往接受過治療的CLDN18.2中高表達晚期GC/GEJC患者中表現出有前景的臨床療效。SHR-A1904以其差異化的載荷設計和良好的安全性及抗腫瘤活性，有望在未來為晚期GC/GEJC患者提供新的治療選擇。

基于這項I期研究的積極結果，一項SHR-A1904單藥治療的III期臨床試驗（ClinicalTrials.gov，NCT06649292）正在進行中，旨在進一步驗證其二線治療GC/GEJC的療效和安全性。另外，一項Ib/III期臨床試驗（ClinicalTrials.gov，NCT06350006）也在開展中，以探索SHR-A1904聯合治療在一線治療GC/GEJC中的應用潛力。這些后續研究將進一步明確SHR-A1904在胃癌治療中的地位，有望為全球胃癌患者帶來新的希望，改善他們的預后和生活質量。

參考文獻：

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8.Xu, R. H., et al. CLDN18. 2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study." ESMO 2024. Oral presentation, 609O

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