恒瑞創新藥HR20013預防高致吐性化療引起的惡心嘔吐III期臨床研究榮登JCO

2024年12月3日（美國當地時間12月2日），“HR20013預防順鉑類高致吐性化療引起的惡心和嘔吐的隨機III期試驗（PROFIT研究）”榮登國際腫瘤學頂級期刊《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，簡稱JCO，影響因子42.1）¹。該研究由中山大學腫瘤防治中心張力教授和趙媛媛教授牽頭，全國67家研究中心共同參與。研究結果表明，HR20013聯合地塞米松（HR20013+DEX）在預防惡心嘔吐的療效不劣于福沙匹坦+帕洛諾司瓊＋地塞米松（FAPR+PALO+DEX），并且具有良好的安全性。

PROFIT研究發表于Journal of Clinical Oncology

1.研究背景

化療相關性惡心嘔吐（CINV）是化療過程中最常見的不良反應之一，不僅使患者對化療產生恐懼，還會降低治療依從性，從而影響生存獲益。研究表明，以順鉑為代表的高致吐性化療可使急性嘔吐的發生率超過90%，延遲性惡心嘔吐的發生率超過50%^2,3。目前，國內外指南針對HEC相關CINV的預防，推薦以5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3 RA）和神經激肽受體1拮抗劑（NK-1 RA）為基礎的三聯/四聯方案⁴。然而，臨床上使用的止吐藥大多是半衰期較短的藥物，需要長期、反復給藥，且多藥聯合使用較為復雜，導致患者依從性下降，用藥方案難以執行。因此，如何簡化臨床用藥，提高患者的用藥依從性，并一次性全面控制腫瘤患者急性期（化療后0-24h）、延遲期（化療后24-120h）甚至是超延遲期（化療后120-168h）的CINV，仍然是亟待解決的臨床問題。

新型復方止吐藥HR20013是恒瑞醫藥自主研發的Ⅰ類新藥，由Fosrolapitant和帕洛諾司瓊組成。HR20013同時作用于NK-1受體和5-HT3受體雙途徑抑制嘔吐反射，使用簡便。臨床試驗表明，HR20013能夠同時覆蓋急性期、延遲期以及超延遲期，在每個化療周期僅需用藥一次，即可覆蓋近8天的CINV風險期，有望在極大簡化用藥方案的同時，兼顧安全性、有效性和患者依從性¹。因此，該藥物在預防HEC相關CINV的有效性和安全性將通過更高級別循證醫學證據進行進一步驗證。

2.研究設計

PROFIT研究是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照的III期臨床研究（NCT05509634），共入組754例未經化療的惡性實體瘤患者，其中750例接受藥物治療。患者隨機分為兩組，在每周期給與順鉑為基礎的HEC（順鉑劑量≥60mg/m2，IV，D1，Q3W，共2個周期）前，分別接受研究藥物HR20013（D1）或福沙匹坦+帕洛諾司瓊（FAPR+PALO；D1）治療，同時口服地塞米松（DEX；D1-D4），連續觀察兩個化療周期¹。主要終點是第1個化療周期總體期（0-120h）完全緩解（CR）率。關鍵次要終點為第1個化療周期超延遲期CR率。此外，該研究還評估了患者的生活質量，以對日常生活無影響（NIDL）的患者比例作為評估依據。在基線以及開始使用HEC的24h、120h和168h后分別填寫嘔吐生活功能量表（FLIE）問卷。NIDL定義為總體FLIE評分>108或惡心/嘔吐FLIE評分>54。

3.研究結果

兩組患者基線特征具有可比性。HR20013+DEX組和FAPR+PALO+DEX組分別有373例和377例患者接受第1個周期的研究治療，314例和336例患者接受第2個周期的研究治療。

CR率

第一周期總體期的CR率分別為77.7% vs 78.2%（差異為-0.9%[95% CI:-6.7，5.0]；單側P<0.01），顯示主要終點達到非劣效性(圖1)。同時，該Ⅲ期臨床研究數據顯示出了HR20013在超延遲期的療效，無論是第一周期還是第二周期，HR20013超延遲期CR率數值均高于FAPR+PALO（第一周期：90.3% vs 86.5%；第二周期：92.7% vs 87.8%；圖1、2)。

圖1 第一周期CR率

圖2 第二周期CR率

完全保護率與完全控制率

在超延遲期階段，HR20013+DEX組的完全保護率（CP；無嘔吐/無挽救治療/無顯著惡心[視覺模擬量表得分<25mm]）和完全控制率（TC；無嘔吐/無挽救治療/無惡心[視覺模擬量表得分<5mm]）數值上優于對照組，尤其是在第二周期（CP：90.8% vs 86.3%；TC：83.8% vs 78.6%；圖3)。

圖3 第一周期和第二周期完全保護率與完全控制率

生活質量評估

在第一周期的3個階段[急性期、延遲期和超延遲期]中，兩組的NIDL患者比例在整體域、惡心域和嘔吐域大體相當(所有的名義雙側P>0.05；圖4)。在第二周期中，與FAPR+PALO+DEX組相比，HR20013+DEX組的整體域延遲期(93.6% vs 87.8%；名義雙側P=0.01)、嘔吐域延遲期(95.2% vs 90.8%；名義雙側P=0.03)、整體域超延遲期(96.8% vs 92.9%；名義雙側P=0.03)、惡心域超延遲期(95.9% vs 91.1%；名義雙側P=0.02)NIDL患者比例更高(圖5)。

整個研究期間，HR20013+DEX組具有良好的安全性。

圖4 第一周期基于FLIE評分的NIDL患者比例圖

圖5 第二周期基于FLIE評分的NIDL患者比例

4.小結

PROFIT研究是目前首個在接受HEC化療患者中比較了HR20013+DEX與標準三聯療法（FAPR+PALO+DEX）的隨機、雙盲、雙模擬、III期臨床研究。研究結果表明，HR20013+DEX在預防惡心嘔吐的療效不劣于FAPR+PALO+DEX，并且具有良好的安全性。此外，研究還發現HR20013+DEX可能在超延遲期提高臨床獲益。與FAPR+PALO+DEX相比，HR20013+DEX在接受HEC化療的患者中顯示出改善生活質量的潛力，尤其是在延遲期和超延遲期。

基于在預防HEC相關CINV取得的良好成果，目前HR20013預防成人高度致吐性化療（HEC）引起的惡心和嘔吐適應癥上市申請已獲國家藥品審評中心（CDE）受理，期待早日為我國患者提供全新的惡心嘔吐管理方案。

參考文獻：

1.Huaqiang Zhou,et al. Randomized, phase III trial of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in preventing cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2024.

2.中國藥學會醫院藥學專業委員會.化療所致惡心嘔吐的藥物防治指南[J].中國醫院藥學雜志.2022;42(5): 457-473.

3.中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會.延遲性惡心嘔吐防治中國專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜志.2023;28(5): 442-458.

4.中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會,等.中國抗腫瘤治療相關惡心嘔吐預防和治療指南(2023版)[J].中華腫瘤雜志.2024;46(06):481-501.