創新醫療器械臨床試驗審批的實踐與思考

近期，醫療器械技術審評中心（以下簡稱“中心”）審評四部對進入創新醫療器械特別審批程序的“可降解鎂骨內固定螺釘”產品的臨床試驗審批申請開展了技術審評工作。該產品由99.99% 純鎂材料制成，在全球范圍內尚無由純鎂材料制成的植入物被批準上市，是“全球新”植入醫療器械。擬用于股骨頭缺血性壞死時患者自體帶血管蒂骨瓣移植的內固定。該產品為境內市場尚未出現的骨科內固定產品，屬于《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的產品，在開展臨床試驗前，需進行臨床試驗審批。根據中心審評工作程序，采用項目小組“三分法”審評模式開展技術審評工作，配備相應專業背景的審評人員，分別審查生物醫學工程部分、生物學評價部分和臨床試驗方案部分。

由于具有可降解性、彈性模量與人體骨相近、資源豐富、鎂元素為人體必需元素等優勢，鎂合金材料近年來受到世界的廣泛關注，被譽為“革命性的金屬生物材料”[1]。研究人員巧妙利用這類材料在體內易發生腐蝕（降解）的特性，實現金屬植入物完成其臨床作用后在體內逐漸降解直至消失的醫學目的，改變了將金屬材料作為生物惰性材料使用的傳統思想[2]。然而，由于鎂合金材料在降解行為的可控性（腐蝕速度過快，腐蝕模式為嚴重的局部腐蝕）、臨床需要時間內的力學性能、生物相容性等方面仍面臨挑戰，目前全球僅有德國Syntellix AG 公司生產的鎂合金壓力螺釘在歐盟批準上市，以及韓國U＆ I 公司K-MET 螺釘在韓國批準上市，均適用于小骨塊內固定。

與德國和韓國已上市產品采用鎂合金材料制成不同，“可降解鎂骨內固定螺釘”由99.99% 純鎂材料制成，從腐蝕機理上避免了鎂合金材料的局部腐蝕（點蝕）的問題。截至目前，全球尚無由純鎂材料制成的植入物被批準上市。“可降解鎂骨內固定螺釘”是采用全新材料制成“全球新”植入醫療器械，適用于全新的臨床試驗審批情形。項目小組結合專家咨詢意見，在產品性能研究、工藝驗證和質量控制、生物學評價、動物實驗、降解性能研究、產品穩定性研究、適用范圍的規范等方面提出需要進一步補充資料的要求，對臨床試驗方案提出了修改意見。

在對“可降解鎂骨內固定螺釘”臨床試驗審批項目開展技術審評的過程中，中心發現如下問題，并提出初步意見供研究：

1.對于需進行臨床試驗審批的創新醫療器械，尤其是“全球新”的創新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內開展”實施有難度。

《醫療器械臨床試驗質量管理規范》第七條規定，“臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫療器械的臨床前研究，包括……具有資質的檢驗機構出具的一年內的產品注冊檢驗合格報告”。對于創新醫療器械，尤其是“全球新”的創新醫療器械，由于沒有公認的評價思路和方法可參考，申請人在臨床試驗審批過程中可能被要求補充相關臨床前研究資料，完成此類研究往往需要一定時間。另外，申請人在完成注冊檢驗后，通過多家臨床試驗機構的倫理審查并簽訂協議，亦需花費相當時間。因此，對于需進行臨床試驗審批的創新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內開展”實施有難度。同時，《醫療器械注冊管理辦法》規定，對于臨床試驗審批申請，申請人被給予一年的補充資料時限，且申請人取得臨床試驗批件后，可在三年內開展臨床試驗。建議綜合考慮各項法規對臨床試驗相關時間節點的規定，明確具有可行性的臨床試驗開展的時限要求。

2.對于創新醫療器械，臨床試驗審批時需提交所有臨床試驗機構的倫理委員會意見，易引發申請人重復工作。

臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，審查重點是臨床前研究資料以及臨床受益與風險分析報告，不強調對臨床試驗方案科學性的審查，不對臨床試驗方案進行批準。考慮到《創新醫療器械特別審批程序》中對審評機構提出“及時溝通、提供指導”的要求，項目小組利用專家咨詢會的平臺，與申請人、臨床試驗機構、臨床專家、統計專家就臨床試驗方案的科學性進行了充分探討，對臨床試驗方案提出了多項修改意見，并獲得企業的認可。企業擬按照會議共識修改臨床試驗方案，引發重新通過多家臨床試驗機構倫理審查的工作。對于全球首創的產品，其臨床試驗設計的科學性面臨更多挑戰，需要監管機構、試驗機構、臨床專家三方共同探討、反復斟酌。為避免申請人重復工作，考慮到《醫療器械臨床試驗質量管理規范》已明確多中心臨床試驗中牽頭單位倫理委員會的審查職責為試驗方案的倫理合理性和科學性，其他試驗機構的倫理委員會僅審查該項試驗在本機構的可行性，建議臨床試驗審批時僅需申請人提交牽頭單位的倫理委員會意見。

3.需研究臨床試驗審批對臨床前研究資料的恰當要求。

臨床試驗審批是對臨床試驗具有較高風險的產品，在臨床試驗機構倫理審查的基礎上，由監管部門對臨床前研究資料以及臨床試驗的受益與風險分析進行審查，以充分保障受試者權益。面對全球首創的產品，其性能、安全性、質量控制的全面研究是一項工作量大、耗時長的系統工程，某些情形下，甚至涉及科學理論研究。從風險控制角度來講，將臨床試驗審批階段的審查重點聚焦于產品的基本安全性研究，對于需要進一步補充的研究資料，明確區分哪些需要在臨床試驗開展前完成、哪些可在產品注冊前完成是很有必要的。

在保障產品安全有效的前提下，將處于國際領先地位的科學技術及時轉化為臨床可用的產品，一方面彰顯了我國的科研轉化能力，另一方面也體現了自我完善的監管能力對科學發展的適應和促進。新產品、新技術常常對現有評價思路和方法帶來挑戰，其預期在某一方面帶來顯著臨床收益的同時，可能引發新的風險。如何進一步全面識別、有效控制并建立風險評價體系，同時，建立與醫療器械科技創新轉化相適應的監管理論和監管制度已迫在眉睫。

參考文獻：

[1] SANKAR J. NSF engineering researchcenter for revolutionizingmetallic biomaterials[EB/OL]. http://erc.ncat.edu. 2011-07-04.

[2] WITTE F, HORT N, VOGT C, COHENS, KAINER K, WILLUEIT R, FEYERABENDF.Degradable biomaterialsbased on magnesiumcorrosion[J]. Current Opinion in SolidState andMaterials Science, 2008, 12: 63-72.

來源：CMDE；作者：審評四部劉英慧、劉斌